先天性唇腭裂病因研究进展

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1、先天性唇腭裂病因研究进展【关键词】先天性唇腭裂；病因；进展先天性唇腭裂是一种比较常见的先天性发育畸形，可以给患者造成包括外貌、吞咽、语音以及心理方面的诸多不利影响。患者虽经包括手术治疗的一系列序列治疗，也很难达到完全正常的程度。其发病因种族和地域不同而有所差别，我国为唇腭裂高发的国家，其总的发生率占出生缺陷14.01%[1]，仅次于神经管畸形的发生率，在我国出生时严重畸形的发生顺位中占第二位，其病因学研究是目前出生缺陷研究中的焦点问题之一。在病因学研究中胚胎发育学和流行病学等方面的研究结果表明唇裂和唇裂合并腭裂的发病机理相似可合并为一组进行研究，称为合并或不

2、合并腭裂的唇裂（cleftlipwithorwithoutcleftpalate,CL/P），与单纯腭裂（cleftpalate,CP）具有病因异质性。相当比例的CL/P（11%~30%）和CP（14%~47%）为已知综合征的表现之一或同时伴有其他畸形的发生（如VanderWoude综合征等）[2]。超过半数的CL/P（70%~90%）和CP（53%~85%）病例为单独发生的非综合征型唇腭裂（单发唇腭裂）。其病因尚不明确，目前公认为由多病因共同作用的遗传性疾病。现就有关唇腭裂病因研究的最新进展情况综述如下。1遗传因素131.1作用机制学者们大多认为唇腭裂的遗

3、传方式是通过“畸形基因”作用而进行，属于多基因遗传病，其先天畸形往往单独存在，与染色体畸变或一些属于质量性状的单基因突变所致的唇裂（腭裂）综合征不同，后者通常以多发畸形的综合征形式出现。多基因遗传病属于数量性状遗传，指某一疾病的发生与很多对基因有关，这些基因也按遗传规律进行分离和自由组合。每一对基因的作用都是较轻微的，通常没有显性和隐性的区别，其作用是积累的。当积累超过一定阈值时，即可出现疾病引起畸形。多基因病的亲属患病率高于群体患病率，其亲属患病率的特点有：①受群体患病率的影响，其特点为常见病的亲属患病率较高，而少见病的亲属患病率较低。这与单基因突变的遗传

4、病不同。单基因突变的亲属患病率与群体患病率无关，而取决于遗传方式，多基因遗传病的亲属患病率随群体患病率增高而升高，但二者不成正比，其比值与群体患病率有关。②受亲属等级影响：亲属关系愈密切，患病率愈高。③受患者性别影响：患者如为患病率较低的性别，则其亲属患病率常较高，少发性别患者的亲属，不仅患病率较高，且易发生较严重的病变。④受患者病情轻重影响，患者病损较重的亲属患病率较高。⑤受家庭中己有患病人数影响，当一个家庭已有一个患儿时，以后子女的患病率显著高于群体患病率。多基因遗传病的主要模式是阈值模式，这是将其发病倾向用易患性表示。某一个体的易患性，是作用于该个体的

5、遗传因素和环境因素的总和，群体的易患性分布，呈常态曲线。每一疾病均有其特定的阈值。131.2相关基因迄今为止，尚无特定基因被确定及得到分离，众多学者对其致病机理进行了长期大量的研究工作，其中以回顾性的病例对照研究方法（case-controlstudy）居多。自1989年开始，Ardinger等首次采用病例对照研究设计的方法对候选基因（candidategene）进行研究，并报道了位于转化生长因子α（transforminggrowthfactoralpha,TGFα）基因位点内含子的TaqI遗传标记物与单发唇腭裂的发生呈统计学关联[3]。Beaty等采用病

6、例对照研究及病例-双亲三联设计（case-parenttrio）的方法对1992-1998出生于美国马里兰州的单发非综合征性唇腭裂患儿及其父母进行遗传学对比研究，其标记的4个候选基因（TGFα、TGFβ3、MSX1、BCL3）中仅显示MSX1在单发腭裂病例与对照组之间存在显著性差异，并且也显示在MSX1与发生腭裂的易患基因之间存在连锁不平衡性[4]。Fallin等最近对一组206例唇腭裂病例及其亲代进行MSX1基因单倍体型进行家系分析的病例分析方法，鉴定表达MSX1基因的8种单核苷酸多态性（single-nucleotidepolymorphisms,SNP

7、s）及其基因型，使用单个标记以及基于单倍体型的传递不平衡分析（transmissiondisequilibriumtests,TDTs），进一步显示MSX1单倍型或者是区段与控制唇腭裂特别是单发腭裂的发病风险之间具有相关性[5]。最近的meta-分析结果认为TGFα只是唇腭裂形成中的一个调节基因，其他一些基因如BCl3、N/Ac、TGFβ3、RARA等也显示了与人类裂隙发生的相关性[6]。131.3染色体异常利用染色体遗传定位技术已经发现并鉴定出染色体上有5个区域出现异常，就会发生较高频率的唇腭裂，如特殊区域的缺失（4p16-14,4q31-35或1q25）

8、或区域的重叠（3p26-21或IOp15-11）。很