多囊卵巢综合征的高雄激素血症

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1、多囊卵巢综合征的高雄激素血症【关键词】多囊卵巢综合征高雄激素血症高胰岛素血症胰岛素抵抗多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是一种多因性、临床表现呈多态性的内分泌综合征，又称Stein-LeventhalSyndrome，其内分泌主要特征为高雄激素血症、高胰岛素血症、黄体生成素（LH）水平增高、LH/卵泡刺激素（FSH）比值升高。其中，高雄激素血症是其突出的特征，现就其发生机制及病理生理作用作一综述。1胰岛素抵抗与雄激素的关系1.1高胰岛素产生机理胰岛素是机体内

2、重要的代谢酶，也是体内唯一的降血糖酶。它可以激活或抑制卵巢激素合成酶，而刺激卵巢细胞的类固醇激素合成。人卵巢基质和卵泡有胰岛素受体分布，且能产生胰岛素样生长因子（IGF）和结合蛋白，因此卵巢是胰岛素的重要靶器官之一。当体内生理水平的胰岛素促进器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖效能下降时，为维持相对正常的血糖水平,机体代偿性地增加胰岛素的含量，形成代偿性高胰岛素血症。1.2胰岛素抵抗（IR）产生机理11研究发现胰岛素抵抗不仅出现在PCOS肥胖患者中，50%体重正常的PCOS患者亦可出现。甚至有人认为IR

3、是PCOS的一个标志性特征[1]。胰岛素靶细胞胰岛素受体缺陷和胰岛素受体后缺陷是IR的重要原因。胰岛素受体缺陷包括异常受体表达、受体数目、亲合力及特异性的改变和酪氨酸激酶活性异常等，胰岛素受体后缺陷包括胰岛素信号转导中效应蛋白构型变化和表达异常及葡萄糖运载体、葡萄糖激酶的异常和糖原合成障碍等[2]。1.3胰岛素抵抗及高胰岛素的作用近年研究认为通过多种方式影响卵巢功能，产生高雄激素血症：（1）胰岛素可直接或间接通过胰岛素样生长因子（IGFs）系统影响卵巢功能产生雄激素；（2）高胰岛素增加肾上腺对促肾

4、上腺皮质激素（ACTH）的敏感性，使肾上腺产生过多的脱氢表雄酮和硫酸脱氢表雄酮；（3）高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，使游离睾酮的浓度升高，雄激素作用增强；（4）胰岛素直接刺激垂体LH分泌及卵巢的功能，使卵巢卵泡膜细胞增生，使细胞色素P450c17α酶活性增加，细胞色素P450c17α酶是雄激素合成中的关键酶，是催化17α-羟化酶和17，20-裂解酶活性的复合酶，促进雄激素的合成。Poretsky等对高LH提出双重缺陷假说：LH和IR是两个同时存在又相互独立的并具有协同作用的两个原发

5、因素。研究表明肥胖PCOS患者的高雄激素可能是由高胰岛素所致，而非肥胖患者是由高LH所致。2胰岛素样生长因子对雄激素的影响11IGF是一类多功能细胞增殖调控因子，通过与靶细胞膜上特异性IGF受体结合而发挥效应。与胰岛素原有很高的同源性，体内外研究均表明它有促有丝分裂及合成代谢的作用，主要包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ。IGF通过IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ型受体起作用，IGF-Ⅰ是下丘脑-垂体-卵巢轴的调节因子。已知下丘脑弓状核和正中隆突有胰岛素受体。正常人卵巢内含有内源性IGF等系统，对雄激素产生旁分泌及

6、自分泌作用。IGF-Ⅰ在卵巢水平协同LH可以刺激卵巢雄激素的合成，高胰岛素抑制胰岛素样生长因子结合蛋白-1（IGFBP-1）基因转录，血清和卵泡液IGFBP-1的浓度在PCOS患者中减少，从而导致游离IGF-Ⅰ水平的升高。在肾上腺水平IGF-Ⅰ、IGFBP-1（IGF结合蛋白-1）以及IGF受体受促肾上腺皮质激素（ACTH）及血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）的控制，同时IGF-Ⅰ加强ACTH及ATⅡ的作用，并调节雄激素的生成。IGF-Ⅱ是IGF-Ⅰ的功能抑制剂，出生后人血浆的IGF-Ⅱ与IGF-Ⅰ浓度呈负相

7、关[3]。但SanMillan等[4]发现PCOS患者IGF-Ⅱ基因ApaⅠ的GG型高于对照，IGF-Ⅱ刺激肾上腺和卵巢分泌雄激素，和IGF-Ⅰ、IGFBP-1一起在PCOS的发病机制上起一定作用。3胰岛素受体底物（IRS）对雄激素的影响IRS属细胞内糖蛋白，是胰岛素信息传递的重要介质，是胰岛素靶组织信号转导的关键[5]。胰岛素与受体的α亚基结合后，使β11亚基的酪氨酸残基自身磷酸化，继而引起IRS多个酪氨酸残基发生磷酸化，从而引发启动级联信号，激活下游介导代谢反应、细胞生存、生长和分化的多重效应

8、分子。Yen等[6]用免疫印迹法检测各种信号蛋白含量，发现PCOS患者卵泡膜细胞的IRS-1、IRS-2增加。IRS-1主要介导胰岛素在外周组织中的效应，调节β细胞分泌；IRS-2主要介导胰岛素在肝脏中的作用，对β细胞发育有重要影响；IRS-3、IRS-4的作用尚存争论。IRS-1、IRS-2基因多态性可致肝脏、外周组织及β细胞胰岛素抵抗。研究发现PCOS患者的卵巢组织存在选择性IR，表现为胰岛素介导的代谢功能受损，但不影响胰岛素介导的细胞分化及甾体激素合成[7]。故PCOS者卵泡