普通肝素雾化吸入对急性肺损伤大鼠肺泡局部凝血及纤溶的影响

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1、普通肝素雾化吸入对内毒素肺损伤大鼠肺泡局部凝血及炎性反应影响的研究研究背景：急性肺损伤（acutelunginjury，ALI）是重症监护病房（intensivecareunit，ICU）常见的临床综合征，其病理生理发展过程的严重阶段即为急性呼吸窘迫综合征（acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS）。ALI/ARDS在脓毒症（sepsis）患者中最为多见，发生率可达40﹪[1]，并且对危重症患者的预后有着非常严重的影响，死亡率高达40﹪—60﹪[2]。ALI/ARDS早期病理生理

2、变化的主要特征是肺泡-毛细血管膜通透性增加、通气/血流比值失调、表面活性物质失活和肺顺应性降低。除此之外，近些年的研究发现在肺泡局部还存在以凝血、抗凝与纤维蛋白溶解异常改变为特征的凝血病。其主要表现为凝血亢进、抗凝和纤溶活性受抑制以及纤维蛋白过量沉积，而肺泡的纤维蛋白沉积已成为ALI/ARDS和肺部感染的重要特征[3]。这种肺内凝血病的范围和程度还会随着损伤严重程度而变化[4]。肺泡局部产生的促凝与抗凝因子存在不平衡，纤溶活性减弱以及渗漏到肺泡腔的含有纤维蛋白原的血浆蛋白共同导致了肺泡内纤维蛋白的沉积。炎症反应过

3、程中会激活多种免疫细胞，并释放促炎细胞因子，而由凝血激活，纤溶抑制引起的凝血病同样也是炎症反应的特征。凝血病现已被认为是脓毒症的内在变化，因此对凝血病的干预也就成为了脓毒症病人治疗时需要给予重视的途径[5]。肺泡局部凝血的激活有证据显示脓毒症时凝血的激活主要是通过组织因子（TF）启动的[6,7]。正常情况下，仅有少量TF暴露于血液循环，但脓毒症时由于血管壁完整性受到破坏，内毒素、补体以及白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子诱导内皮细胞和循环血细胞表达TF[8,9]，使得TF大量增加并接触到了血液。TF能结合并活化

4、游离（F）Ⅶ因子，使其成为FⅦa因子，TF-FⅦa复合物再激活下游的凝血级联反应，最终活化凝血酶。然而，除促凝外Welty-Wolf等在灵长类动物的脓毒症实验中发现TF-FⅦa复合物还能促进ALI等器官损伤的发生[10]。更有研究证实TF-Ⅶ因子途径介导了肺炎时肺泡内凝血酶的活化[11]。凝血酶的主要功能是水解纤维蛋白原使其转变为纤维蛋白。虽然纤维蛋白是修复和正常创伤愈合过程中所必需的物质，但它在血管外持续、过量的沉积则会产生众多有害效应。纤维蛋白能交联表面活性物质并使其失活，造成肺泡萎陷和肺顺应性降低。它和其降

5、解产物还具有很强的趋化作用，可增强中性粒细胞向肺部聚集，并增加肺血管通透性、影响炎症细胞的迁移和增殖[12]。由于局部天然抑制因子的产生使得抗凝系统难以对抗增强的促凝活性。蛋白C（PC）系统是人体内主要的内源性抗凝系统，活化蛋白C（APC）可灭活Ⅴa、Ⅷa因子，还具有直接抗炎和抗纤维化作用。各种原因导致的APC减少在肺部急性炎症的病理生理发病机制中均可见到[12]。纤溶酶原激活剂可活化纤溶系统溶解已形成的血凝块，纤溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）是其主要的内源抑制剂。ALI/ARDS病人纤溶酶原激活剂和PAI

6、-1的失衡造成了抗纤溶活性增强引起纤溶抑制造成肺泡腔内的纤维蛋白无法被溶解，而持续大量堆积。凝血因子和炎症介质间有广泛的相互作用，可互相调节[13]。肺内的凝血异常也会促进局部的急性炎症反应。纤维蛋白本身就具有促炎特性，可促使炎症细胞聚集和炎症因子释放。另外，Ⅹa和TF-Ⅶa因子复合物可通过蛋白酶激活受体（PAR）的介导参与肺部的炎症反应过程。这种肺内的凝血病与sepsis时全身血管内发生的凝血异常类似。因此，通过肝素等抗凝剂调节凝血和纤溶系统的异常来阻止肺内纤维蛋白沉积和具有促炎活性的凝血物质产生，纠正血凝倾向

7、，进而改变肺泡局部的炎症反应进程减轻肺组织损伤也就成为了治疗ALI/ARDS的方向之一。目前已有部分研究结果支持肝素局部给药能缓解ALI/ARDS动物肺部损伤[]。在急性肺部炎症和慢性间质性肺病病人的支气管肺泡灌洗液（BAL）中就经常能够见到在促凝血活性增强的同时会出现纤溶活性下降。在各种ALI动物模型中观察到了肺泡中凝血平衡都具有较为一致的变化。肺泡腔局部凝血和纤溶的改变与脓毒症病人全身所发生的变化非常类似。大量研究资料表明凝血病是全身炎症反应情况下，尤其是脓毒症的一种重要现象[]。在炎症初始阶段会释放出高浓度

8、的肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）等促炎因子。这些因子通过TF激活凝血，并刺激纤溶酶原激活抑制物的释放来减弱纤溶活性。此外，脓毒症时由于产生减少和降解增加造成天然抗凝物——活化蛋白C、抗凝血酶、组织因子途径抑制物降低。研究目的：通过抗凝剂干预sepsis的ALI动物模型的实验研究探讨普通肝素局部大剂量给药能否起到预防和改善肺内凝血、抗凝、纤溶异常以及