美国工艺验证最新指南

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1、指南草案共分七章，勾勒出的一般原则与方法，将是FDA进行工艺验证的恰当要素。这些工艺被用于生产人用药物、兽药、生物和生物技术产品、制剂产品与活性药物成分（API或药用物质）、复合产品（药物和医疗设备）中的药物成分类别的药品。 　　此次的指南草案与上一个版本[《工艺验证的一般原则指南（1987年指南）》]不同的是，没有针对具体的工艺验证进行规范，而是将ICH（国际人用药品注册和医药技术协调会议）-Q8（药物研发）、Q9（质量风险管理）与Q10（制药质量体系）的理念整合到了新的指南中。其中最大的变化是，将

2、整个验证过程分成了工艺设计、工艺确认、持续工艺核实3个阶段，制药企业需要在目前验证管理的基础上，将前期研发、中试阶段的数据进行分析整理，作为验证的一部分或作为对第三阶段验证的支持。同时，指南草案将工艺验证活动与产品生命周期概念以及现有的FDA指南进行了调整，将产品与工艺开发、商业生产工艺的确认以及保持工艺在日常商业生产中处于受控状态连接在一起。指南草案还明确，工艺验证对于药品生产来说是一个法定的、强制性的要求。指南草案传达了FDA关于工艺验证的现行思考，特别是提供了关于在药品生产中使用先进技术，以及实

3、施现代风险管理和质量管理体系的工具和概念。当正式公布后，该指南将取代1987年的指南。 　　所有的药品生产企业都可以将这些原则与方法用于生产工艺的验证。 　　本版刊登的是FDA新的工艺验证指南草案的主要内容，虽然该指南还仅是草案，但对于不断开拓国际市场的我国药企来说，其理念很值得重视，利于未雨绸缪。 　　工艺验证的法规要求 　　药品（制剂与其成分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》之501（a）（2）（B）节规定的一个法定的、强制性的要求，其规定如下： 　　“某一药品……如果在其生产、加工、包装或

4、持有中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求来操作或管理，从而不能保证药品符合本法规所要求的安全性、鉴别、含量并符合其声称的质量与纯度特性，该药品将被视为伪劣药品”。 　　FDA法规描述的cGMP即是21CFR的210与211部分。cGMP的第210和211部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，其指出，“应当有设计的、书面的、用于生产与工艺控制的程序，用以保证其声称或代表拥有的药品鉴别、含量、质量和纯度”（重点强调）。

5、该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。验证还提供了另一种保证，即工艺被适度地保护，远离了可能会影响生产产量的变异性来源，产量的损失可能会造成市场供应问题，进而影响到公众健康。 　　cGMP法规还界定了验证的不同方面。第211.110（a）节“……应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与药品特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”（重点强调）。即使

6、是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。 　　cGMP法规要求，批样品代表的是所分析的批号[参见§211.160（b）（3）]，取样计划可带来统计上的信心[§211.165（c）与（d）]，即该批符合其预定的规格标准[§211.165（a）]。第211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：第一项，“中间物料的规格标准应该与最终产品的规格标准相一致”，相应地，对中间物料应当进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接

7、受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。这项要求部分地确立了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性。 　　cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、开发与维护相关的活动。第211.180（e）要求，产品性能与生产经验的资料和数据要进行定期审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。产品性能的持续反馈是工艺维护的本质特点。 　　此外，cGMP法规还要求生产药品的设施应当有合适的尺寸、材质以及布局以利于适当地操作（21CFR211.42）。设备必须是适当的设计，足

8、够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63）。自动化、机械以及电子设备必须根据书面程序进行校验、检查或核实，以便保证其合适的性能。 　　总之，cGMP法规要求应当对生产工艺进行设计和控制，以确保工艺中间物料与成品满足其预定的质量标准，而且应当一贯如此。对相关企业的建议 　　1.工艺验证的一般考虑 　　在产品生命周期的各个阶段，旨在捕捉科学知识的良好的项目管理与归档将使得工艺验证更加有效和高效率。这些惯例应确保统一收集并评估有关工