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1、氟嘧啶类药物的发展与肿瘤治疗安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科孙国平主任医师2011.5.10晚期胃癌的化疗：NCCN推荐方案总结药物和方案的选择(2010版NCCN)：DCF（多西他赛、顺铂和5-FU）（1类）ECF（1类）ECF改良方案（1类）依立替康加顺铂（2B类）奥沙利铂加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类）DCF改良方案（PF/DF/wDCF/DC/DX/PX）（2B类）依立替康加氟尿嘧啶类（5-FU或卡培他滨）（2B类）基于紫杉类化疗方案（2B类）曲妥珠单抗氟尿嘧啶类药物是晚期胃癌化疗的基石5-FU的药物作用--形成
2、血浆组织5-Fu池发挥抗肿瘤作用5－FU血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD静脉注射HNNHOFO1957年#HNNOFOO替加氟TegafurHNNOFOOHNNHOO优福定UFTNOHHOClHNNOFOOHNNHNOOCOOKApprovein2001(Breastca.)；2007（GC）CapecitabineNNNHCO-(CH2)4CH3FOOOHOHCH3替吉奥S-1提高5-FU靶向性降低毒性氟尿嘧啶—经历了相当长期的发展5-FU靶
3、向口服：高效、低毒口服：提效静脉：有效、高毒改进用药方式iv、bolus、CIV……抑制5-FU灭活，维持血浆浓度#JpnjCancerChemo33(suppl1):4-18,June,20065-FUDihydropyrimidineDehydrogenase(DPD)-liverThymidinephosphorylaseUridinephosphorylaseNon-activeMetaboliteFluoro--alanine80-90%ActiveMetabolite10%FUTP,FdUMP,FdUTPVerysho
4、rthalf-life:10-15minNeurotoxicityCardiotoxicityHand-footsyndromeMyelosuppressionGItoxicity静脉5-FU的体内代谢FT207替加氟—UFT和S1的基本成分1966年合成5-FU的前体，口服后主要在肝脏内由P450活化产生5-FU，后分布到全身替加氟血浆组织5-Fu池F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶5-FU肝脏毒性UFT：利用尿嘧啶抑制DPD酶维持全身5-FU浓度
5、，模拟静脉输注替加氟血浆组织5-Fu池浓度提高F-β-AlaFdUMP降解磷酸化FdUMPFdUMP尿嘧啶肿瘤抗肿瘤活性骨髓等其他胃肠道胃肠道毒性毒性DPD肝脏P450酶DPD：二氢嘧啶脱氢酶毒性上升成为限制剂量（疗效）提高的主因素？？5-FU肝脏毒性UFT两项UFT单一治疗胃癌的II期研究显示，其中位生存期并不令人鼓舞，分别只有5.8个月和6.9个月一项III期试验在280名晚期胃癌患者中，对UFT联合丝裂霉素C与单药5-FU，以及FP进行了比较，未能证实联合疗法的总生存期比单药5-FU更具优势，UFT治疗组只有16%的患者生存达
6、1年未能在日本、中国以外获得适应症Kim,Y.H.,Cheong,S.K.,Lee,J.D.,Park,J.S.,Shin,S.W.,Kim,J.S.PhaseIItrialoforalUFTandleucovorininadvancedgastriccarcinoma.AmJClinOncol1996,19(2):212-6.Kim,Y.H.,Shin,S.W.,Kim,B.S.,Park,Y.T.,Kim,J.G.,Kim,J.S.AphaseIItrial.OralUFTandleucovorininpatientswitha
7、dvancedgastriccarcinoma.Oncology1997,11(9,Suppl.10):119-23.Ohtsu,A.,Shimada,Y.,Shirao,K.etal.RandomizedphaseIIItrialoffluorouracilaloneversusfluorouracilpluscisplatinversusuracilandtegafurplusmitomycininpatientswithunresectable,advancedgastriccancer:TheJapanClinicalOnc
8、ologyGroupStudy(JCOG9205).JClinOncol2003,21(1):54-9.血药浓度与疗效和毒性相关JelliffeR.TherDrugMonit.2000Jun;22(3):325-9由于5-FU稳态血药
