tio2纳米管载ph响应型胶束药物控释体系分析研究

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1、TiO2纳米管载pH响应型胶束药物控释体系的研究(面上项目)1、立项的背景和意义牙列缺损及牙列缺失是口腔患者的常见病、多发病，不仅直接降低患者的咀嚼效率，同时对患者的颜面部外形、全口牙齿咬合的稳定性、全身营养的均衡都有一定的影响。随着生活质量水平的不断提高,人们对牙齿修复体的要求已经不仅仅是满足于简单的咀嚼功能的恢复，更要求在修复过程中不损伤天然牙，修复体更舒适，修复牙齿更逼真等。因此，以钛材为基础的骨内种植技术应运而生，成为牙列缺损、牙列缺失和颌面部缺损最有效的修复手段之一，种植义齿以其不损伤临牙，美观，咀嚼功能强等不可替代

2、的优点已经作为牙列缺损及缺失重要的修复方式被广泛应用于口腔临床治疗。随着优质钛合金的出现及钛合金表面改性技术的发展，钛合金以其优异的综合性能（良好的生物相容性、机械强度、钝化能力、抗腐蚀性、与骨组织相近的低弹性模量等）成为牙种植体、颌面赝复体固定桩、骨内植入式假肢以及各种矫形材料等人体硬组织替代物和修复物的首选材料。据统计，每年我国植入牙种植体数百万颗，人工关节、脊柱装置、冠脉支架29数十万件，骨折内固定器械数百万套。然而，由此引起的植入物相关性感染问题也逐渐凸显出来，成为临床上一个非常棘手的问题[1]。牙种植体由植体、穿龈部

3、分及上部结构三部分组成，植体材料基本为商业纯钛或TC4钛合金，钛植体经应力分析对材料形态和结构优化设计，表面采用不同技术处理以增大比表面积及使其在体内容易形成类骨磷灰石（BLA）层，已实现材料与骨的化学性键合，其抗剪切力达50Mpa以上，完全可满足负重、承载修复体的应用要求；上部结构的修复可根据不同口腔情况的要求，基本实现形态和功能并举的目标。但在实际应用中，牙种植体仍有较高失败率，其基本表现为牙龈附着下移或牙周袋形成，牙槽骨吸收，最终种植体松动、脱落。大量报道对种植体失败的原因进行了分析，除应力过载或屏蔽致骨吸收外，种植体周

4、围炎的发生和发展是其最终失败的重要表现和主要原因。因此，寻找有效的方法消除种植体相关感染具有非常重要的临床意义，对钛合金种植体进行表面改性研究十分必要。种植体表面易感染的主要有两方面原因：一、表面生物膜的形成；二、种植体/组织界面免疫能力低下。钛种植体在生理环境下其表面会吸附一层蛋白层，使钛表面适合于细菌聚集和生物膜形成[2-3]。生物膜是指附着在物质表面的微生物实体，是细菌在复杂多变的环境中，产生外部多糖包膜多聚体，使细菌相互粘连形成膜状物，它可以通过多种机制保护其内部的细菌不受攻击[3]。此外，在种植体植入后的早期，种植体

5、/29组织界面血管分布量较少，防御能力较低，有利于细菌入侵从而发生感染。种植体手术的病人临床上常规会给予全身抗生素预防性治疗以阻止感染的发生[4,5]。然而，全身抗生素给药具有许多缺点，如靶点药物浓度低和全身毒副作用等。因此，从这些角度考虑局部抗生素给药更有优势。目前已有多种方法实现植入体表面局部缓释给药，如在种植体表面制备各种涂层[6-7]，采用共价结合的方法将药物固定在钛表面等方法[8]；但是这些缓释方法存在药物载量少，且涂层易剥脱等缺点。近年来一种新的局部药物缓释设计理念是在钛种植体表面用阳极氧化法形成TiO2（二氧化钛

6、）纳米级小管作为局部“药物纳米储存缓释器”，为种植体局部药物缓释提供了新思路[9]。药物在TiO2纳米管中的释放主要受管孔结构支配（直径和长度比），纳米管长径比对于药物释放率起着决定性作用，可以有效延迟或加速药物释放［10］。目前延长药物释放的方法主要是减小TiO2纳米管径，通过降低药物释放率来延长释放持续时间，但是此法存在降低药物装载总量、纳米管直径调控范围有限（20-300nm），“突释”现象明显以及很难满足长时间（数周）药物连续释放的临床需求等缺点［11］。因此，如何增加可控孔径范围内TiO2纳米管的药物装载总量，达到药

7、物缓释的可控性，实现植入体表面缓释给药从而达到有效控制种植体周围炎十分重要。近年来，生物可降解聚合物胶束作为纳米药物载体备受瞩目[12-14]29。它能包裹疏水性药物，提高药物在水中的溶解度，延长药物在体液中的循环时间．另外，聚合物胶束的尺寸一般为10～200nm，处于TiO2纳米管直径调控范围之内（20-300nm），装载入TiO2纳米管内可以避免聚合物胶束过早地被肾脏清除和机体免疫系统吞噬，局部用药可降低全身药物副作用和改善药物利用率[15]．值得注意的是，单纯TiO2纳米管装载聚合物胶束无法控制药物的释放量为靶向位点提供

8、有效的药物浓度。刺激响应性胶束可根据内部刺激（如pH、氧化还原电位、溶酶体酶）或外部刺激（如温度、磁场、光）快速响应，如溶解、溶胀或坍塌，从而达到在合适时间释放药物的目的，提高治疗疗效。在这些刺激中，pH响应性是使用最广泛的,在正常人体组织，ph值在7.4，某些病理状态(如炎