环糊精药学及制备研究

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1、环糊精药学及制备研究 环糊精(cyclodextrin，CD)由于具有内疏水、外亲水的特殊分子结构，能与多种空间尺寸适合的有机小分子形成主客分子弱作用的超分子体(包含物)。药学研究其α、β和γ等母体发展到衍生物修饰。药用辅料开发品种主要有羟丙基β-环糊精(HP-β-CD)和磺丁醚β-环糊精(SBET-β-CD)。美国、欧盟、日本等国药典已将α、β-CD和HP-β-CD收载，《中华人民共和国药典》2010年版收载β-CD、HP-β-CD为包合剂。现在已有α-CD-前列腺素注射液、β-环糊精吡罗喜康片、伊曲康唑注射液、左炔诺孕酮长效皮下植入剂等20多种CD及其衍生物的药

2、物制剂分别在日本等10多个国家上市使用。国内中西药CD包合技术应用广泛，相关专利有约1000种，但上市品种并不多。目前上市品种有肝复乐胶囊、龙牡壮骨冲剂、金果饮咽喉片、脑立清片、正柴胡饮胶囊等。笔者在本文中综述CD及其衍生物的药学研究进展。 1CD及其衍生物在药学方面的应用 1．1增加药物的水溶性 伊曲康唑在水中溶解度极低(1．0μg·mL-1)，张明宇等［1］通过HP-β-CD包合伊曲康唑，使其在水中的溶解度提高100000多倍，为开发研究注射液创造了条件。何静等［2］用HP-β-CD电磁搅拌-喷雾干燥法包合格列齐特，药物的溶解度和溶解速度得到大幅度提高，包

3、合物溶解度是原料药的8倍。 1．2提高药物的稳定性 冰片化学性质不稳定，易挥发，成品存放过程中极易散失，影响疗效。迟明艳等［3］考察菊黄上清含片中冰片β-CD包合物的稳定性，在强光照射、高温、高湿实验中，β-CD包合物稳定性明显高于其混合物。室温放置1a，包合物制得的片剂中冰片损失率＜10%，混合物制得的片剂损失率达60%。 1．3促进药物吸收、提高药物的生物利用度 廖昌军等［4］进行的葛根素β-CD包合物小鼠血浆生物利用度研究表明，原料药及其β-CD包合物中葛根素的血浆药物浓度-时间曲线下面积和一次给药后的最大血药浓度之间差异有统计学意义，包合物的血浆药物

4、浓度-时间曲线下面积为原料药的2．11倍，一次给药后的最大血药浓度为原料药的3倍。表明葛根素经β-CD包合后可改善葛根素在小鼠体内的吸收，从而有效提高葛根素口服的生物利用度。 1．4减轻药物对机体的刺激及不良反应 马素英等［5］制备小檗碱β-CD包合物，以提高小檗碱的溶解度并掩盖其苦味。实验比较了小檗碱、小檗碱与β-CD物理混合物和小檗碱β-CD包合物的溶解度，苦味掩盖试验由健康受试者完成。实验结果表明，小檗碱及其β-CD包合完全，包合物的溶解度是原料药物的3．409倍，包合物可以明显降低药物的苦味。 1．5作为控释定位输送和靶向制剂的载体材料 张华［6］用

5、溶血和刺激性小的HP-β-CD作为磁导靶向抗肿瘤药物多柔比星载体的骨架材料，研究其与抗肿瘤药物的相互作用，特别是形成包合物的性质，选择适宜的骨架材料，实验实现磁导靶向给药。多柔比星在体外释药表现出较好的缓释功能。刘铮等［7］以经乳化剂修饰过的四氧化三铁(Fe3O4)为核，环氧氯丙烷为交联剂，采用分散聚合法，合成了粒径为1．28～4．15μm、分散性较好、磁(Fe3O4)含量达68%的磁性交联β-CD聚合物微球。结果表明，该磁性微球可作为靶向药物载体。 2制备方法 2．1饱和水溶液法将CD制成饱和水溶液，加入客分子药物，搅拌混合，将析出的固体包合物过滤，根据客分子

6、的性质，再用适当的溶剂洗净，干燥，即得稳定的包合物。魏小藏等［8］运用饱和水溶液法制备氟苯尼考-β-CD包合物，该方法简便，包合率及包合物产率均较高，包合物水溶性较原来提高7倍多。 2．2超声法将CD饱和水溶液加入客分子药物溶解，混合后立即用超声波破碎仪或超声波清洗机，选择合适强度，超声适当时间，代替搅拌，将析出沉淀采用饱和水溶液法处理得包合物。林雯［9］将雷公滕丙酯醇β-CD饱和溶液加热至50℃，超声20min，冷藏过夜，抽滤后丙酮洗涤，80℃干燥，较原来稳定，达到一定缓释作用，制成分子微囊剂型减轻局部刺激。 2．3研磨法或胶体磨法取CD，加入2～5倍量水研匀

7、，加入客分子药物，置研磨机中充分混合研磨成糊状，低温干燥后用适当溶剂洗净，再干燥，即得包合物。邓丽明等［10］在抗病毒口服液挥发油HP-β-CD包合物的制备研究中发现，研磨法所得收得率最高，收得率92．29%，包含率51．15%，含油率3．80%，但效率低，不适用实际生产。饱和水溶液法次之，但挥发油包含率、包合物的含油率均较高，最大67%。研磨法在大生产中无法实现，需要根据实际情况改用胶体磨。 2．4冷冻干燥法在加热干燥时若易分解，变色，可用冷冻干燥法干燥，使包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。张华用冷冻干燥法制备多柔比星/羟丙基-β-CD包合物，通过红