a注射液灭菌工艺验证方案

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1、验证项目编号A注射液灭菌工艺验证方案起草人起草日期车间主任会审日期技术服务部会审日期QC部门会审日期QA部门会审日期质量保证部会审日期验证领导小组组长批准日期公司名称18验证项目编号目录1.概述2.验证目的3.验证依据4.支持文件5.验证小组成员及职责6.生物指示剂验证试验方法7.验证合格标准7.1A注射液生产全过程部分微生物污染监控措施7.2灭菌釜技术要求7.3湿热灭菌工艺的生物学验证技术要求7.3.1沸腾试验阴性7.3.2沸腾试验阳性8．湿热灭菌验证操作步骤8.1X．PSM．B型旋转水浴式灭菌釜确认8.1.1概述8.1.2运行确认8.1.3空载热分布8.1.4满载热分布8.1.5

2、热穿透试验8.1.6升温速率试验8.2生物指示剂验证（挑战性试验）9.取样计划及样品编号10.验证结果、分析及评价10.1A注射液工艺优化、偏差处理及整改措施汇总10.2A注射液灭菌前药液微生物限度警戒线及行动线的确认11.验证培训12.验证合格证书13.附件附件1A注射液无菌保证与国际GMP差距18验证项目编号附件2生物指示剂制备方法附件3A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划（系列）附件4A注射液灭菌前不同工艺环节的药液生物负荷及沸腾试验调查总结附件5A注射液湿热灭菌工艺验证待确认修改的相关SOP目录附件6A注射液湿热灭菌工艺验证待建立相关SOP目录14.附录：附录1A注射液射液灭菌

3、前药液生物负荷及无菌保证值汇总表附录2灭菌釜运行测试记录附录3空载热分布汇总记录附录4满载热分布汇总记录附录5升温速率试验记录附录6A注射液灭菌工艺微生物学验证记录附录7A注射液灭菌工艺验证取样计划及项目编号附录8A注射液灭菌工艺验证取样记录附录9偏差处理记录附录10验证培训记录附录11验证合格证书18验证项目编号1．概述：中国药典（05版）要求无菌制剂必须满足SAL≤10-6无菌保证水平[可用公式（F0-D污121℃×lgN0）/D污121℃≥6表示，见C-P216，3-14]。A注射液采用湿热终端灭菌，其灭菌程序参数设定为116℃，30min（经计算所得F0＝9.48，实测F0值

4、在10-14之间，2009年灭菌釜验证数据），属于残存概率灭菌范围（8≤F0＜12）。其最终产品的无菌质量取决于灭菌前产品中生物负荷、孢子耐热性及灭菌工艺的杀灭效果，所以产品应采用控制灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的灭菌工艺。灭菌制剂的无菌保证水平（SAL,sterilityassurancelevel）是指灭菌后制剂中微生物的残存概率。任何灭菌工艺均应当能使产品中的污染菌含量下降至一个菌后，再下降6个对数单位，才能保证产品经过灭菌后其中非无菌品概率不超过1/百万（即SAL≤10－6）。由于无菌检查的局限性，灭菌后含有残活微生物的样品往往难以被抽检到。因此，灭菌制剂的无菌保证不能仅仅

5、依赖于最终产品的无菌检查结果，而必须依靠生产过程中采用合格的灭菌工艺、严格的GMP管理。对比国际GMP，A注射液无菌保证存在缺陷及整改措施、整改计划如《A注射液无菌保证与国际GMP差距》（附件1）所示。本次验证克服A注射液以往的灭菌工艺验证，尚未能够提供产品满足SAL≤10-6无菌保证水平的证据的缺陷。为确保每批产品无菌保证水平达到药典要求，解除潜在的产品质量安全风险、确保临床安全用药，特设计重新进行A注射液灭菌工艺验证。通过灭菌工艺验证寻找影响微生物污染的关键质量控制点，采取合理、科学的纠偏措施，达到灭菌工艺能够稳定控制灭菌前药液的含菌量（生物负荷）的效果，将各种纠偏措施形成书面S

6、OP并在正常生产时实施操作，使灭菌前药液生物负荷值处于控制水平线以下，为证实确保成品SAL≤10－6提供验证证据。作为本次湿热灭菌验证的预试验：（1）已设计与生产同步进行了A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认，详见《A注射液灭菌前药液含菌量等检测方法学确认报告》。（2）已设计与生产同步进行了预试验《A18验证项目编号注射液灭菌前不同工艺环节药液生物负荷及沸腾试验调查》（附件3），按照《A注射液灭菌工艺验证预试验取样计划》（系列，附件4）进行取样检测；调查结果详见《A注射液灭菌前不同阶段的药液生物负荷及沸腾试验调查总结》（附件5）。（3）已设计与生产同步进行了《小容量注射液车间HV

7、AC系统再验证》，重点：增加对洁净区关键区域如配制、灌装、百级层流罩下的动态监控（浮游菌、沉降菌、悬浮粒子），确认车间洁净区生产环境动态变化下对灭菌前药液生物负荷的影响规律。已将欧盟GMP无菌制剂生产要求的洁净区“动态”验证技术要求写入该验证方案。（4）已设计与生产同步进行了《洁净氮气系统再验证》，重点：确认灌装直接接触药液的洁净惰性气体的洁净度符合要求；监控灌装前后（最差状况）的洁净惰性气体微生物负荷。因此，本次验证区分为三部分：第一部分：确认现有硬件条