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1、文章编号:100128751(2002)0420165203AmpCB-内酰胺酶的分子生物学研究进展蔡琰 综述 范昕建 吕晓菊 审校(四川大学华西医院传染科, 成都610041) 摘要: AmpCB2内酰胺酶是属Bush功能分类É群,Ambler分子分类C类的头孢菌素酶,主要由染色体介导产生,不被克拉维酸抑制,能水解第三代头孢菌素、头霉素等广谱B2内酰胺类抗生素。AmpCB2内酰胺酶的表达受amp复合操纵子调控,与肽聚糖合成密切相关。amp复合操纵子由ampC、ampR、ampD和ampG构成,分别编码AmpCB2内酰胺酶、转录调节因子AmpR,N2乙酰葡萄糖胺2L2丙氨酸酰胺酶Amp
2、D和膜结合转运蛋白AmpG。其中AmpR与UDP2N2乙酰胞壁酰五肽结合可抑制ampC转录,与N2乙酰胞壁酰酐三肽结合可激活ampC转录。调控基因突变及B2内酰胺类抗生素的诱导作用均可使肽聚糖合成与水解反应失衡,导致N2乙酰胞壁酰酐肽积聚,从而使AmpCB2内酰胺酶的产量提高。近年来,质粒编码的AmpCB2内酰胺酶逐渐增多,源于肠杆菌科细菌,与染色体编码的AmpCB2内酰胺酶在分子结构上具不同程度的同源性。AmpCB2内酰胺酶的诱导产生及质粒编码的AmpCB2内酰胺酶的出现是细菌针对抗生素造成的选择压力而进化的结果,临床实践中必须慎用超广谱B2内酰胺类抗生素。关键词: AmpCB2内酰胺酶
3、; B2内酰胺耐药性; 去抑制突变; 诱导作用中图分类号: Q556+.4,Q756 文献标识码: A收稿日期:2001211204作者简介:蔡琰,女,生于1977年,在读硕士研究生,主要从事感染性疾病及细菌耐药机制研究。 B2内酰胺类抗生素是临床常用且有效的抗感染药物,但是细菌几乎对每一种新的B2内酰胺类抗生素都出现了耐药性。产生B2内酰胺酶是革兰氏阴性杆菌最重要的耐药机制[1]。目前新的B2内酰胺酶中,以超广谱酶(extended2spectrumbeta2lactamases,ESBL)和AmpCB2内酰胺酶最具临床意义。ESBL是由质粒介导的、能赋予细菌对多种B2内酰胺类抗生
4、素耐药的一类酶[2],主要由大肠埃希氏菌和克雷伯氏菌产生。1 AmpCB-内酰胺酶的发现和一般特性AmpCB2内酰胺酶由革兰氏阴性杆菌产生,不被克拉维酸抑制,因其优先底物是头孢菌素类抗生素又称头孢菌素酶,属Bush功能分类É群,Ambler分子分类C类[3]。最初AmpCB2内酰胺酶由染色体介导自然产生,主要见于阴沟肠杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、粘质沙雷氏菌及铜绿假单胞菌。1967年Hennessey[4]报道了一种阴沟肠杆菌产生的可诱导的B2内酰胺酶,即目前所知的染色体介导的AmpCB2内酰胺酶。20世纪80年代以后,许多质粒介导的AmpCB2内酰胺酶被陆续报道。根据能否被B2内酰胺类抗生素诱
5、导,AmpCB2内酰胺酶又可分为诱导酶和非诱导酶。后者存在于大肠埃希氏菌及志贺氏菌中。而肠杆菌、摩氏摩根菌、弗氏柠檬酸杆菌等细菌中,AmpCB2内酰胺酶可被诱导产生,因为这些细菌中有AmpCB2内酰胺酶的调节基因ampR[5,6],而产生非诱导性AmpCB2内酰胺酶的细菌缺乏该基因。据报道,将弗氏柠檬酸杆菌中的ampC与ampR克隆至大肠埃希氏菌后,大肠埃希氏菌中的AmpCB2内酰胺酶可被诱导表达[7]。产AmpCB2内酰胺酶的细菌对第二和第三代头孢菌素类、头霉素类、单环内酰胺类、酶抑制剂耐药,且肠杆菌科细菌往往同时带有氨基糖苷类、氯霉素、四环素等药物的耐药基因,造成多重耐药,对于这些耐药
6、株,碳青霉烯类抗生素是最有效的药物。2 AmpCB-内酰胺酶基因表达的调控机理（AmpC酶是AmpCβ内酰胺酶的简称。是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类β内酰胺酶,属β内酰胺酶Ambler分子结构分类法中的C类和BushJacobyMedeiros功能分类法中第一群,即作用于头孢菌素、且不被克拉维酸所抑制的β内酰胺酶。故AmpC酶又称作为头孢菌素酶。）2.1 amp复合操纵子AmpCB2内酰胺酶的表达受amp复合操纵子调控,由4个不连续基因ampC、ampR、ampD、ampG构成(图1)。ampC是结构基因,编码AmpCB2内酰胺酶。ampR与ampC相邻排列在
7、染色体上,呈逆向转录,编码AmpCB2内酰胺酶的转录调节因子AmpR[8]。AmpR属lysR调节子家族,结合在ampR-ampC间区的DNA上,与ampC启动基因及ampR操纵基因直接相互作用[9],在有诱导剂时起激活子作用,没有诱导剂时起抑制子作用[9]。ampD位于远处染色体上,编码N2乙酰葡萄糖胺2L2丙氨酸酰胺酶(AmpD),参与粘肽代谢。ampG编码转膜蛋白AmpG,在AmpCB2内酰胺酶的表达调控中起向胞浆
