新生儿缺氧缺血性脑病治疗进展

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新生儿缺氧缺血性脑病治疗进展作者：周丽单位：530021广西防城港市防城区第一人民医院　　新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指围产儿因窒息引起脑缺氧缺血性损伤（HIBD）的临床表现。HIE的致死率、致残率均较高，目前尚缺乏明确有效的治疗方法［1，2］。近10年来，HIE一直是我国新生儿医学界的研究热点，随着对HIE发病机理研究的不断发展，对HIE的治疗研究亦在不断进步，取得可喜疗效，现将该病的治疗进展综述如下。　　13项支持疗法　　国外在20年前就提出了3项支持疗法［1］，即维持血气和pH在正常范围，维持心率、血压在正常范围，维持血糖在正常的高值（即5mmol/L;葡萄糖滴入速度以6～8mg/kg•min为宜）。时至今日，这3项支持疗法仍是目前最重要和最基本的治疗措施，是一切治疗的基础，必须在生后24～48h开始进行。因为如果没有各脏器功能的正常运行，没有充分有效的血液灌注，没有机体内环境的稳定，没有足够的营养和氧供，就不能保证脑细胞的正常代谢和功能完整。　　23项对症处理　　国内学者一致公认［1，2，3］，控制惊厥，降低颅内压，消除脑干症状这3项对症处理必须在生后3d内及早进行，以减少和避免后遗症发生。控制惊厥:在除外和纠正可引起惊厥的低血糖、低血钙及低血镁后，抗惊厥药物首选苯巴比妥，负荷量20mg/kg，首先给10mg/kg，于2～3min内静脉推注，15～20min后可再用1次，12h后用维持量5mg/（kg•d），可用至临床神经症状完全消失，脑电图恢复正常后停药。也有认为负荷量可为30mg/kg，维持量为3mg/（kg•d），如苯巴比妥负荷量已达30mg/kg或血药浓度已达40mg/L惊厥仍不止，可换用苯妥英钠，首次静注10mg/kg，如15min后惊厥未控制，按5mg/（kg•次）重复，使累积达20mg/kg。静脉注射苯妥钠剂量过大或过速时，可诱发心律紊乱，故应经常测定血药浓度（有效血药浓度10～20mg/L），严密监控下给药。　　新近认为［3］，在新生儿期，安定除了用于破伤风引起的痉挛外，一般不作为第一线抗惊厥药。因为安定与苯巴比妥合用时，可引起呼吸衰竭和循环衰竭;静脉注射时其载体（苯甲酸钠）可使胆红素-白蛋白复合物分离，增加核黄疸的危险性，因此，新生儿期应用安定必须谨慎。　　降低颅压:生后3d内液体摄入量应严格控制在60～80ml/（kg•d），用输液泵控制滴速。降颅压时，可先用速尿1mg/（kg•次），静注或肌注，每6～8h1次，连用2～3次，如无效则换用脱水疗法。脱水疗法首选甘露醇，足月儿0.5g/（kg•次），早产儿0.25g/（kg•次），静注，每4～6～8h1次，一般连用2～3d。速尿与地塞米松0.5～1mg/（kg•d）合用降颅压效果较好，可减少甘露醇的应用。　　消除脑干症状:重度HIE常有脑干损害症状［4］，此病程长，神经症状迟迟不消，成为HIE的治疗难点。有研究表明［5］，在HIBD时，患儿血尿及脑脊液中内源性阿片样物质（OLS，包括β-内啡肽等）释放增加，加重脑水肿，促进脑损伤，病情愈重，OLS释放愈多。盐酸纳洛酮（NaloxonelocatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame5 Hydrochloride）是阿片受体拮抗剂，能通过血脑屏障，降低OLS，改善脑水肿，减轻脑损伤，目前国内推荐剂量多首剂0.05～0.1mg/kg，加入5～10mL10%葡萄糖液体内静注滴注，持续4～6h，连用2～4d，该药安全，无副作用。　　3脑细胞代谢激活剂　　新近有实验表明［3、6］，HIBD时，神经细胞死亡形式表现为坏死和凋亡2个过程。缺氧缺血（HI）后1～2h神经细胞即有坏死，坏死持续4d，产生不可逆损害，而凋亡则在HI后数小时开始，2～5d达高峰，可持续20d，为1个疗程。细胞凋亡早于死亡，如能中断凋亡，就有可能减轻神经细胞损伤，甚至可避免细胞死亡，从而能改善预后。目前，国内常用的脑活素及胞二磷胆碱等脑细胞激活剂被认为可阻断细胞凋亡。脑活素［7］为动物蛋白经酶降解而产生的器官特异性氨基酸和多肽的复合物，可透过血脑屏障，进入神经细胞，促进蛋白质合成，增加脑组织的抗缺氧能力，改善脑能量代谢。国产脑活素（Cerebrolysin）又名丽珠赛乐，其成分及疗效与进口脑活素完全一致，是由动物脑蛋白水解精制而成，为内含85%器官特异性氨基酸和15%低分子肽的复合物，其分子量小，易透过血脑屏障进入脑细胞，促进神经元存活及生长，并对谷氨酸毒性有一定拮抗作用，此可阻断凋亡过程，减少神经后遗症［8，9］。用量2～5ml/d，加入50mL10%葡萄糖液体内于2h左右滴完，连用10～14d为1个疗程，每月1个疗程。　　在HI时，脑细胞内卵磷脂降解，脑内游离脂肪酸浓度增高，可促使氧自由基、前列腺素、血栓素等有害物质形成，从而促使细胞凋亡。胞二磷胆碱（CDP-Choline）通过抑制卵磷脂分解，预防游离脂肪酸过度增加，保护脑细胞［8，9］。此药剂量为100～125mg/d，加入10%葡萄糖液50～100mL内静滴，维持2～4h，1次/d，可连用10～14d，一般在出生24h后应用。由于该药可增加血流量，扩张脑血管，降低血管阻力，在新生儿颅内出血（ICH）早期应用时需适当减少剂量，以防止加重出血。　　4氧自由基抑制剂及消除剂　　目前公认的自由基消除剂有维生素C、E，辅酶A，复方丹参注射液，地塞米松等［1，2，3］。维生素E是一种天然抗氧化剂，可减少过氧化脂质，减少自由基形成，10～25mg/d，肌注，1次/d，共用2～3d。复方丹参注射液能调节微循环，改善脑缺血区血供、消除神经细胞能量代谢障碍，生后24h便可应用，2～4mL/d，加入10%葡萄糖液30～50mL内滴注，1次/d，连用10～14d。　　以往虽有报道消炎痛可间接减少自由基产生，可预防ICH及HIBD，但其胃肠道、肝、肾、血液功能受损等副作用较大，故临床应用报道甚少，我科从未应用。　　5神经营养因子（NTE）　　神经营养因子治疗HIBD是目前研究的热点之一，由于多数神经营养因子难以通过血脑屏障，所以限制了临床应用的研究，但脑内移植源性神经营养因子载体细胞已成功完成;且显示其能够表达神经营养因子，既减轻了新生鼠HIBD的脑水肿程度，又减轻了脑损伤［10，11］。神经生长因子（NGF）和脑细胞生长肽（bFGF）是近年来临床较常用的NTE。动物实验表明，NTE可促进神经元的生长与分化，参与神经元损伤后的修复，降低凋亡发生［3，6］，是治疗HIE有希望的药物。　　6钙通道阻滞剂　　有文献认为［6］locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame5 ，细胞凋亡的起动，需核酸内切酶的激活，钙离子是核酸内切酶活性所必须的，应用钙离子拮抗剂抑制酸内切酶活性可阻止核内DNA降解和细胞凋亡。围产期或缺氧缺血状态下血脑屏障对镁的通透性增加［12］。有人对7日龄HI模型鼠给予450mg/kg（6次）镁治疗，第5d损伤减少65%。动物实验研究发现［14］，新生大鼠HI后5d细胞凋亡达高峰，至第10d后仍有凋亡细胞存在，在脑细胞凋亡达到高峰之前应是脑损伤治疗的最佳时机，硫酸镁和川芎嗪能缓解细胞内钙离子超载，减少HI后脑细胞凋亡。目前，这2种药作为钙离子拮抗剂开始受到临床关注。而尼莫地平、心痛定等钙离子阻滞剂临床较少应用，目前尚难作出评价。　　7高压氧治疗（HBO）　　在2个大气压下吸入纯氧，肺泡氧分压和血液中物理溶解的氧量，较常压下吸入空气增加10倍以上，血氧分压也会增加8～10倍，此可改善组织供氧，防治脑水肿及防止氧自由基损伤脑细胞。HBO1次/d，5～7次为1疗程，重度HIE需2～3个疗程。HBO治疗能显著提高HIE的疗效，且治疗越早效果越好［15］。为防止高压氧导致视网膜损害及支气管肺发育不良，早产儿应禁用HBO［16］。　　8静脉注射丙种球蛋白疗法（IVIG）　　一些研究表明［17～19］，HIE患儿脑脊液，血浆及外周单个核细胞产生白细胞介素6（IL-6）及肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平异常增高。IL-6及TNF-α作为免疫病理损伤中的重要介质，可损伤脑细胞，加重脑水肿并诱导细胞凋亡。对HIE患儿，在常规治疗基础上，于病程48h内给予IVIG400～1000mg/kg，3h内静滴完毕，1次/d，共用1～3d。用IVIG后，IL-6及TNF-α明显降低，此学者们认为IVIG在缓解脑水肿，降低器官功能障碍及缩短病程方面具有较好疗程。尽管以上所述及的一些药物被认为有可能阻断细胞凋亡，减轻脑损伤，但有关缺血性细胞凋亡的意义、产生机制、转归以及如何挽救、保护细胞凋亡等问题尚待进一步研究。　　9亚低温疗法［20，21］　　亚低温疗法包括全身降温及选择性头部降温2种方式。新生儿窒息后脑温升高，可增加HIBD，对中、重度HIE患儿在HI后6h采用人工方法（用降温帽置于头部）进行选择性头降温，使脑温下降2～6℃，而体部温度保持在34～35℃（对照组则为36～37.5℃），持续72h。此亚低温疗法对HIBD具有神经保护作用，保护作用达85%。亚低温神经保护作用的机制是在于它能降低脑代谢，减轻氧自由基，炎症介质，过量的兴奋性氨基酸等对脑损伤及其抗凋亡作用。选择性头部降温较全身降温安全，不会加重窒息后心、肝、肾、血液、代谢等功能损害，不会出现硬肿症。近年来，国内外学者对此疗法做了大量的实验研究［20、22、23］。结果显示，亚低温疗法对HIE有神经保护作用，体温维持在34.5℃以上是安全的。选择性亚温治疗对中度HIE的患儿疗效较好。极重度HIE患儿的疗效不肯定。虽然亚低温疗法在应用研究中取得初步成果，但尚需今后不断积累经验，进一步探讨。　　10转基因治疗　　随着人类对生命和疾病的认识进入分子水平，基因治疗日益引起关注。为探索HIE基因治疗的可行性，近10年来，国外、国内已进行了许多研究，主要研究方向是抑制脑细胞死亡，促进梗塞区侧支循环形成，增加具有神经保护营养作用的细胞因子产生等［24］。目前这些研究仅处于动物实验阶段，相信将来会给临床治疗HIE提供新的思路，开辟新的途径。locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame5 　　11神经干细胞（NSCs）移植　　尹晓娟等［25］观察了新生7日龄SD大鼠HIE病程中内源性NSCs随着HIE病变的变化而发生着改变，NSCs基本上随病程的延长而减少。屈素清、栾佐等［26］研究新生鼠缺氧缺血性脑损伤后经脑室移植人胚胎脑NSCs的存活、迁移及分化情况，结果显示人胚胎NSCs经脑室移植至缺氧缺血性脑损伤的鼠脑后能存活、迁移，并依迁移域的不同分化为神经元和星形胶质细胞。损伤时NSCs从脑室沿胼胝体、外囊向外迁移到损伤区修复损伤，而外源性NSCs在宿主体内是在内源性NSCs的引导下完成迁移的。Satoshi等［27］的研究也表明了经侧脑室移植的可行性。目前，NSCs脑移植在新生动物实验中取得了一定的疗效，但还需进行更多更深入的研究探讨。为临床应用提供更多的实验数据，为治疗提供可*的理论依据。　　12新生儿期后的继续治疗　　近年来，我国新生儿专家提出新观点［2，3，25，28］，认为细胞凋亡是一慢性、可逆的过程，把治疗限制在新生儿期是不够的，应该延长至新生儿期以后，继续再治疗2～3个月甚至6个月，这对重度HIE降低后遗症发生率是十分重要的。新生儿期后继续治疗包括用脑活素，NGXF，复方丹参注射液，HBO及对患儿进行功能训练和婴儿体操等。几年来，我科对一些经济条件较好、能配合治疗的中、重度HIE病例进行过新生儿期后继续治疗，通过定期随访评估，是有一定疗效的。但我们认为，新生儿期后继续治疗究竟能否真正起到减轻或避免后遗症的作用以及这种作用有多大，这些问题尚有待今后进一步总结、探讨。【参考文献】　　［1］赵时敏.新生儿缺氧缺血性脑病的防治及研究方向［J］.中华儿科杂志，1997，35:59.　　［2］“九五”攻关项目HIE治疗协作组，新生儿缺氧缺血性脑病治疗方案（试行稿）［S］.中国实用儿科杂志，2000，15:381.　　　　［3］韩玉昆，许植之，虞人杰，主编.新生儿缺氧缺血性脑病［M］.第1版，北京:人民卫生出版社，2000，186，218，61，209.　　［4］中华医学会儿科学会新生儿学科组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度［J］.中国实用儿科杂志，2001，15（6）:379.　　［5］张少丹.纳洛酮阿片肽在儿科领域的新进展［J］.国外医学儿科学分册，1995，22:202.　　［6］彭黎明，王曾礼，主编.细胞凋亡的基础与临床［M］.第1版，北京:人民卫生出版社，2000，230，310.　　［7］陈新谦，金有豫，汤先.新编药物学［M］.第15版.北京:人民卫生出版社，2004，286.　　［8］张淑霞，于岫岩，廉丽敏，等.脑活素与胞二磷胆碱在新生儿缺氧缺血性脑病中的疗效观察［J］.新生儿科杂志，1995，10:253-255.　　［9］韩玉昆.脑细胞代谢激活剂在新生儿缺氧缺血性脑病治疗中的评价［J］.中国实用儿科杂志，1998，13:80-82.　　［10］洪新如，待坚.脑内移植脑源性神经营养因子载体细胞对新生儿大鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用［J］.中华儿科杂志，2002，40（3）:164.　　［11］locatedintheTomb,DongShenJiabang,deferthenextdayfocusedontheassassination.Linping,Zhejiang,1ofwhichliquorwinemasters(WuzhensaidinformationisCarpenter),whogotAfewbayonets,duetomissedfatal,whennightcame5 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