[基础医学]内啡肽系统和体外循环心脏手术

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1、[基础医学]内啡肽系统和体外循环心脏手术　　阿片以及合成的各种阿片类活性碱用于止痛已有近千年的历史，至七十年代，人们发现了广泛存在于神经组织中的阿片受体，以及几种内源性的阿片样肽类，如内啡肽、脑啡肽、强啡肽等。在体外循环心脏手术中，内啡肽系统参予机体的神经内分泌调节，影响机体的免疫功能、心血管反应和呼吸功能等。　　内啡肽系统　　从七十年代开始，Gilbert等发现应激反应能引起机体特殊部位分泌多种内源性阿片肽，并与不同的受体结合。经过不断努力，目前共发现了五种阿片受体，分别是μ受体、δ受体、κ受体、σ受体和ε受体，其中μ受体又分为μ1和μ

2、2受体。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸[1]。　　与阿片受体发生特异性结合的内源性肽类物质有内啡肽、脑啡肽和强啡肽，它们广泛存在于脑、垂体、胎盘、胃肠道和血浆中，表现出明显的阿片活性，并参予与性格、情绪和行为有关的脑功能活动。内啡肽有α、β、γ、δ四种类型。其中β内啡肽大量存在于垂体中

3、。脑啡肽是内源性阿片样物质中两种特殊的五肽化合物：亮氨酸和甲硫氨酸脑啡肽，含有与吗啡相似的活性基团。在离体突触阿片结合测定中，脑啡肽、α内啡肽和γ内啡肽具有同吗啡一样的活性，而β内啡肽的活性则5～10倍于吗啡。内啡肽的镇痛作用只在大脑内给予时方能见到，但尚未证实外周　　给药是否有镇痛活性。内源性肽类物质、阿片受体和内啡肽神经元共同组成了内啡肽系统。　　八十年代，根据免疫学分析，人们搞清了三个内源性肽类物质前体分子的DNA序列[2]，分别命名为脑啡肽原、ACTH/内啡肽原和强啡肽原。与典型的肽激素相似，阿片类前体无生物活性，依靠酶分解转化才

4、能产生具有活性的分子。所有天然内啡肽的始端都有四个相同的氨基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。各种内啡肽性质的不同，反映出除这部分以外其它结构的延伸。　　内啡肽系统与应激反应　　心脏手术是很强的应激反应过程[3]，麻醉、疼痛、体外循环非生理性灌注、血流动力学的改变、低温、血液稀释、血液与异物表面的接触、肝素化等一系列刺激均会影响机体的神经体液反应，引起应激激素的分泌增多，导致机体生理功能的改变。如何调节应激反应的程度，是维持机体内环境稳定的重要因素。　　Hynyne等[4]发现体外循环心脏手术中血浆的β-内啡肽

5、的水平增高；Lacoumenta等[5]同时测定了体外循环过程中的β-内啡肽、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、糖皮质激素、胰岛素等的水平，指出应激反应时激素分泌的显著变化。这些变化在麻醉诱导、切皮时以及体外循环中达到高峰，术后可逐渐恢复。Guillemin等[6]研究发现，手术引起应激反应时，β-内啡肽合成增多的同时伴有ACTH的分泌。β-内啡肽和ACTH均来源于垂体，受促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的调节，并受肾上腺的反馈控制。CRF、β-内啡肽和ACTH均自律性地保持内稳态的稳定和调控疼痛。Bloom的研究表明[6

6、]，脑啡肽在脑内的存在比内啡肽更为广　　泛，它与β-内啡肽的浓度无相关关系。　　因为内啡肽调节应激引起的镇痛状态，所以可以用以血浆内啡肽水平来推断中枢类阿片通路活性的大致情况。手术创伤后临床上的疼痛程度可以用测定血浆内啡肽判定。但由于许多内啡肽系统的动态成分以及各部位的复杂排列，所以用简单的方法难以进行解释。目前使用的β-内啡肽的放射免疫分析法可以测定β-内啡肽的免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反应[5]。　　应激反应中，内源性类阿片肽自身产生许多生物效应，同时调节着许多激素的反应。Roger等[6]认为β-内啡肽可以刺激GH、催乳

7、素、血管加压素（AVP）、胰高血糖素和胰岛素的分泌，抑制生长抑素的分泌。这些效应不是直接作用于垂体而产生的，是通过影响下丘脑的传入神经而起作用的。　　外源性的阿片类物质可作用于阿片受体，通过负反馈的调节来减少内源性阿片物质的分泌。吗啡可以通过抑制内啡肽通路来减弱手术引起的激素和自主神经反应，减弱伤害性刺激经传入通路抵达下丘脑，并在应激状态下抑制垂体和肾上腺激素的释放。例如应激反应使人体的血浆GH水平增高，如果事先使用阿片制剂治疗则人体的血浆GH就减少，从而降低了手术的应激反应。　　内啡肽系统与免疫作用　　近年来应激激素以免疫系统作为标靶已

8、逐步引起重视[2]。手术或创伤后，患者常出现免疫功能的紊乱，这可能与内啡肽有一定关系。Shavit等指出，白细胞代谢产物能直接刺激垂体ACTH和β-内啡肽的释放，阿片制剂作用于中枢神经系统会影