多功能纳米材料用于骨肿瘤的光热治疗

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1、2018届研究生博士学位论文分类号：学校代码：10269密级：学号：52141300021華東師範大學EastChinaNormalUniversity博士学位论文DOCTOR’SDISSERTATION论文题目：多功能纳米材料用于骨肿瘤的光热治疗院系：生命科学学院专业：生物化学与分子生物学研究方向：生物材料指导教师：程义云教授学位申请人：王仡桐2018年5月完成Dissertationof2018UniversityCode:10269ForPh.D.DegreeStudentID:52141300021EastChinaNormalUniversityMultifunctionalN

2、anoparticlesforPhotothermalTherapyofBoneTumorsDepartment:SchoolofLifeSciencesMajor:BiochemistryandMolecularBiologyResearchdirection:BiomaterialsSupervisor:ProfessorYiyunChengGraduatestudent:YitongWangMay2018王仡桐博士学位论文答辩委员会成员名单姓名职称单位备注刘润辉教授华东理工大学主席殷黎晨教授苏州大学平渊教授浙江大学林开利教授上海交通大学医学院李乙文教授四川大学华东师范大学博士学位论

3、文论文摘要恶性骨肿瘤多发且难以治愈，其中以转移性骨肿瘤最为常见，65-80%的晚期前列腺癌和乳腺癌患者会出现癌症骨转移，肝癌，肺癌，肾癌以及膀胱癌的发病率也有30-40%。此外，恶性骨肿瘤还伴有骨痛、骨溶解、病理性骨折以及高血钙等多种并发症，给患者带来巨大痛苦，同时也消耗了大量的医疗资源。目前临床治疗骨肿瘤的方法包括手术治疗，放射治疗和化疗。手术治疗是临床治疗骨肿瘤的主要手段，但是手术治疗无法切除微小的肿瘤病灶。化疗是常用的术后辅助疗法，但是化疗存在严重的毒副作用，并会产生耐药性，从而导致治疗的失败。多数骨肿瘤对射线不敏感，脊柱等部位放疗的风险性较大。因此，设计开发新的骨肿瘤治疗方法变得

4、非常重要且非常迫切。光热治疗是利用光热材料将光能转化为热能，用过局部过热引起杀伤作用和其继发效应来杀伤肿瘤细胞的一种疗法。光热治疗已经被认为是一种非常有前途的肿瘤治疗方法，因为它可以控制治疗的时间和治疗部位，从而避免非目标区域的损伤，它已经被成功的用于治疗各种肿瘤，美国食品与药品监督管理局已经批准了用于光热治疗头颈癌以及转移肺癌的光热制剂（AuroLase®Therapy）进行二期临床研究。但光热治疗用于骨肿瘤的治疗还存在一些问题。纳米光热材料通过系统给药的方式在骨肿瘤处富集效率低，从而导致局部温度达不到杀伤肿瘤细胞的程度，即使纳米材料表面修饰肿瘤靶向分子，在骨肿瘤处的富集率依然不足10

5、%。若要提高纳米材料的给药量，则可能会引起毒副作用。若要提升激光功率，则会产生例如促炎症反应等，引起严重的健康组织损伤。基于以上问题，本论文旨在设计开发一系列骨靶向光热纳米材料用于解决骨肿瘤光热治疗中的难点。具体如下：（1）关于骨肿瘤的靶向研究还处于很初级的阶段，目前还没有可以直接靶向骨肿瘤的分子。即使在纳米材料表面修饰肿瘤靶向的分子，仍然无法使纳米材料在骨肿瘤处富集率超过10%。由于骨肿瘤与骨髓微环境之间的恶性循环，导I华东师范大学博士学位论文致骨肿瘤处存在大量骨吸收界面。我们将可以靶向到骨吸收界面的骨靶向肽八聚天冬氨酸(Asp)8修饰在光热纳米材料的表面。在体外，将骨靶向分子(Asp

6、)8修饰到光热纳米材料表面，实现了与羟基磷灰石的结合率比修饰无骨靶向效果的(Gly)8光热纳米颗粒提升14倍。在体内，骨靶向光热纳米颗粒相比于无靶向组在骨肿瘤处有更高效的累积，从而使得光热治疗温度提升约8℃。通过系统给药骨靶向光热纳米材料能有效的富集在骨肿瘤区域。骨靶向光热治疗可以抑制肿瘤生长，减少肿瘤对骨的破坏。（2）单独的光热治疗骨肿瘤需要较高的温度，而高光热治疗温度（45℃以上）可导致细胞坏死，相比之下温和的光热治疗温度（42-45℃）则可使肿瘤细胞对许多化疗药物变得敏感，将光热治疗结合化疗可以显著的改善肿瘤光热治疗效果。因此，我们设计了在骨靶向光热纳米材料表面装载化疗药物，在骨肿

7、瘤区域进行光热治疗协同化疗，在温和的光热治疗温度下抑制骨肿瘤的生长。实验证明表面修饰阿伦磷酸钠的聚多巴胺纳米颗粒装载喜树碱介导的光热治疗协同化疗相比于单独的光热治疗能更有效的抑制肿瘤的生长，光热治疗协同化疗治疗前后骨肿瘤荧光几乎保持不变，而单独的光热治疗前后骨肿瘤荧光提高了5.5倍。光热治疗协同化疗能更有效的减轻骨肿瘤对骨的破坏。（3）光热治疗协同化疗可以在较温和的温度条件下抑制骨肿瘤生长，但是化疗存在严重的毒副作用，并会产生耐药性