章肿瘤药—医学课件

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1、抗恶性肿瘤药药理研究所王进抗恶性肿瘤药的三大趋势从单一治疗向综合治疗从单一药物到联合用药从姑息治疗向根治治疗从细胞毒性药物向针对机制多环节新型药物抗恶性肿瘤药的两大障碍选择性不强,毒性大耐药性抗恶性肿瘤药的分类根据作用机制（1）干扰核酸生物合成的药物：甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、巯嘌呤、羟基脲和阿糖胞苷等。（2）破坏DNA结构和功能的药物：烷化剂（环磷酰胺、塞替派）、丝裂霉素、顺铂等。（3）嵌入DNA干扰转录RNA的药物：放线菌素D和柔红霉素。（4）干扰蛋白质合成的药物：长春碱类、三尖杉酯碱和门冬酰胺酶等。（5）影响激素平衡，抑制肿瘤的药物：肾上腺皮质激素及雄激素等。根据药物作用的周期

2、或时相特异性（1）细胞周期非特异性药物：能杀灭增殖周期各时相的细胞，甚至包括G0期细胞的药物，如烷化剂和抗癌抗生素等。（2）细胞周期特异性药物：仅对增殖周期某些时相敏感的药物，抗代谢药物甲氨蝶呤、巯嘌呤、阿糖胞苷等主要作用于S期；长春碱类主要作用于M期。根据化学结构和来源烷化剂：氮芥类、亚硝脲类等。抗代谢物：叶酸、嘧啶、嘌呤类似物等。抗肿瘤抗生素：丝裂霉素、博来霉素等。抗肿瘤植物药：长春碱类、喜树碱类、紫杉醇类等。激素：肾上腺皮质激素、雌激素等。杂类：铂类配合物和酶等。细胞增殖动力学肿瘤细胞分为增殖细胞群，包括M期、G1期、S期、G2期和静止细胞群（G0期）。G0期细胞有增殖能

3、力但暂不进行分裂，当周期中细胞被药物大量杀灭时G0期细胞即可进入增殖期，是肿瘤复发的根源。无增殖力的少量细胞无治疗意义增殖细胞群不断按指数分裂增殖是肿瘤增长的指标，其在肿瘤全细胞群中的比率称生长比率（growthfraction，GF）。耐药性天然耐药性获得耐药性肿瘤细胞内活性药物减少(摄取减少,灭活降低,外排增加等)受体或靶酶改变代谢途径改变DNA修复增加等一、影响核酸生物合成的药物为细胞周期特异性药物，主要作用于S期二氢叶酸还原酶抑制药甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构与叶酸相似而抑制二氢叶酸还原酶，阻止叶酸还原成四氢叶酸，导致脱氧胸苷酸合成障碍，DNA合

4、成受阻主要用于儿童急性白血病和绒毛膜上皮癌;可作为免疫抑制剂应用常见不良反应有骨髓抑制、消化道反应等甲酰四氢叶酸钙对骨髓有保护作用脱氧胸苷酸合成酶抑制药氟尿嘧啶（fluorouracil，5-FU）细胞内转变为5－氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止脱氧尿苷酸变成脱氧胸苷酸，使DNA合成受阻;也能掺入RNA中干扰蛋白质合成对多种肿瘤有效，特别对消化道癌症和乳腺癌疗效较好嘌呤核苷酸生成抑制药巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转化为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DNA合成主要用于急性淋巴细胞白血病的维持治疗，大剂量治疗绒毛上皮癌有效与别嘌呤醇协

5、同核苷酸还原酶抑制药羟基脲（hydroxycarbamide，HU）抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸还原为脱氧胞苷酸，从而抑制DNA合成用于慢性粒细胞白血病和黑色素瘤可作为免疫抑制剂应用主要不良反应为骨髓抑制DNA多聚酶抑制药阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）转化成二或三磷酸胞苷,可抑制DNA多聚酶，阻止DNA合成，也可掺入DNA中干扰其复制，使细胞死亡对成人急性粒细胞白血病或单核细胞白血病效果好二、破坏DNA结构和功能的药物为细胞周期非特异性药物烷化剂具有活泼的烷化基团，能与DNA或蛋白质的某些基团起烷化作用，形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂；还可使核碱配对

6、错码，造成DNA结构和功能的损害环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）体外无药理活性，进入体内氧化为醛磷酰胺，由后者分解出的磷酰胺氮芥与DNA发生烷化而发挥抗肿瘤作用对恶性淋巴瘤疗效好,急性淋巴细胞白血病、神经母细胞瘤等均有一定疗效还可作为免疫抑制药常见出血性膀胱炎、骨髓抑制、脱发、消化道等不良反应白消安（busulsan）作用机制同烷化剂,用于慢性粒细胞白血病效果好亚硝脲类卡莫司汀氮芥（chlormethine，nitrogenmustard，HN2）最早为烷化剂类抗恶性肿瘤药物，主要用于霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤，尤其适用于纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤病人金属化

7、合物顺铂（cisplatin）为破坏DNA的铂类配合物具有抗瘤谱广，对乏氧肿瘤细胞有效的特点对非精原细胞性睾丸肿瘤最有效,对睾丸肿瘤、卵巢癌、膀胱癌、乳腺癌等实体瘤有效主要不良反应为骨髓抑制、肾毒性及消化道反应等。抗生素类丝裂霉素（mitomycinC）自力霉素为破坏DNA的抗生素，具有烷化作用主要用于胃癌、肺癌、乳腺癌等博莱霉素（bleomycin，BLM）争光霉素平阳霉素与铜或铁离子络合，使DNA单链断裂，阻止DNA复制，干扰细胞繁殖主要用于鳞状上皮癌,可用于淋巴瘤的联合治疗可引起肺纤维