趋化因子及其受体与肿瘤研究进展.doc

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1、趋化因子及其受体与肿瘤研究进展作者：任勇，陈寿松，齐曼丽，熊丽萍【摘要】近年来，趋化因子及其受体在肿瘤侵袭和转移中的作用越来越受到人们的关注，随着分子生物学、分子免疫学及其相关技术的发展，越来越多的趋化因子及其受体的发现，研究的进一步深入，趋化因子基因治疗与基因疫苗的研制应用有望成为新的肿瘤治疗策略和手段。【关键词】趋化因子；趋化因子受体；肿瘤；转移肿瘤的侵袭和转移是肿瘤患者死亡的重要原因，关于肿瘤转移的机制尚不清楚，各种可能的因素仍在探索中。近年来，有关趋化因子（chemokines）及趋化因子受体（chemokinereceptors）在肿瘤侵

2、袭和转移中的作用越来越受到人们的关注，并认为其可能成为肿瘤治疗的一个新靶点，本文就这方面的问题作一综述。　　1趋化因子及趋化因子受体　　趋化因子也称化学趋化性细胞因子（chemoattractantcytokines），是一组由组织细胞和炎性细胞产生的具有多种生物学功能的小分子生物活性肽，相对分子质量为8000～10000（含70～100个氨基酸残基）。目前已至少发现60多个趋化因子，属于细胞因子中的一个超家族。依其分子结构中氨基酸半胱氨酸（cysteine，C）残基排列顺序分4类：CXC（α）、CC（β）、C（γ）、CX3C（δ）趋化因子。CXC

3、族又根据是否有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸（ELR）基序分为2类：ELRCXC趋化因子和非ELRCXC趋化因子。研究标明，ELRCXC趋化因子是有效的血管生长因子，如白细胞介素(L)8、生长相关性癌基因α(Groα)、生长相关性癌基因β(Groβ)、单核细胞趋化蛋白1(MCP1)等。而非ELRCXC趋化因子则是抑制血管生长的因子，如血小板因子4(PF4)、诱导蛋白10(IP10)、单核因子(MIG)、L12、L18等。　　一般认为，CXC族趋化因子主要作用于中性粒细胞，而CC、C和CX3C族趋化因子则主要作用于单核/巨噬细胞及淋

4、巴细胞。研究还发现趋化因子之间还存在着较密切的相互作用和相互关系，共同影响着炎性细胞浸润及血管生成等生理病理过程[1]。　　趋化因子通过细胞膜上的特异性受体发挥其生物学功能。趋化因子受体属于G蛋白偶联的7次跨膜受体，目前已鉴定的趋化因子受体至少有20种[2]。根据结合配体不同可分为4类，CXC族受体(CXCR)、CC族受体(CCR)、C族受体(XCR1)和CX3C族受体(CX3CR)。有些趋化因子受体可结合一种以上趋化因子。趋化因子受体主要表达于白细胞，除此之外，表皮细胞、内皮细胞、神经细胞和恶性肿瘤细胞也可以表达趋化因子受体。趋化因子与趋化因子受

5、体结合后具有广泛的生物学功能，影响多种生理和病理过程。6　　2趋化因子及其受体与肿瘤生长　　趋化因子对肿瘤生物学的影响是很复杂的。一方面，有些趋化因子能影响肿瘤细胞的存活，刺激肿瘤细胞生长和血管形成，进而促进肿瘤的生长和转移。另一方面，有些趋化因子可通过趋化免疫活性细胞以及抑制血管形成来抵抗肿瘤的生长和转移。　　2.1促进作用肿瘤细胞通过其分泌的趋化因子或浸润的白细胞分泌的趋化物吸引白细胞、间质细胞和血管内皮细胞到肿瘤组织，影响肿瘤细胞的行为。被趋化因子吸引到局部组织的白细胞主要是中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞。中性粒细胞主要与局部炎症有关，巨噬细

6、胞和淋巴细胞除了与局部炎症有关外，还与肿瘤免疫反应有关。越来越多的证据表明[3]，这些白细胞能产生生长因子刺激肿瘤生长，产生血管形成因子刺激局部组织血管化，从而刺激肿瘤组织生长，也能释放蛋白酶降解细胞外基质，促进肿瘤细胞的浸润和转移。　　在肿瘤的生长和发展过程中存在血管生成及血管稳定因子之间的失衡。趋化因子可通过调节新生血管而间接影响肿瘤生长。ELRCXC可刺激血管增生，非ELRCXC则抑制血管增生，两者之间表达的平衡的转变决定了瘤内外血管增生的程度，进而影响了肿瘤的生长和侵袭力。对许多肿瘤（如肺癌、乳腺癌、结肠癌等）的研究[4]已证实L8是

7、一种重要的促血管再生素。　　某些趋化因子也能直接影响肿瘤细胞的转化、存活、生长和抑制细胞凋亡。Muller等[5]的研究还显示CXCR4受体只存在于癌细胞中，而在正常乳腺细胞中没有发现，这说明CXCR4受体的表达与乳腺细胞的恶性转化有关。CXCR4的配体是CXCL12，即间质细胞衍生因子1（stromalcellderivedfactor1,SDF1），它在淋巴造血系统的演化、发育、组织稳态及疾病过程中扮重要角色。CXCL12既可以趋化表达CXCR4细胞作定向移动，也可以刺激某些正常和肿瘤细胞存活或生长[6]。CXCL1和CXCL8不仅可结合

8、其自然受体CXCR2，而且也可结合到Kaposi肉瘤相关病毒HHV8编码的受体，该受体功能上与CXCR2类似，可刺激血管内