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1、肝卵圆细胞分化调控机制的研究进展作者：董汉华 陈孝平 张伟 靖凯 张峰【摘要】 肝卵圆细胞是存在于肝脏中的一类肝干细胞,目前已证实了它在人及多种动物中存在。卵圆细胞来源并定位于肝内的胆管系统中,具有多向分化潜能,正常时处于静止状态,只有当肝脏发生严重损伤且肝细胞再生障碍时才受到激活并大量增殖,可分化为肝细胞和胆管细胞,以修复重建肝脏组织，恢复生化功能。随着研究的深入，卵圆细胞必将在移植、生物人工肝、各种终末期肝病的治疗等方面开辟新的途径。【关键词】肝·卵圆细胞·基因表达调控肝卵圆细胞被认为是原始的兼性多能干细胞，
2、目前普遍认为卵圆细胞位于小叶间胆管或Hering管，即终末胆管，也是门静脉周围肝细胞和胆管细胞的过渡区域。体内外实验证实其可以分化为肝细胞、胆管细胞、胰腺细胞、肠型上皮细胞、神经胶质细胞和催乳素细胞。由于肝脏卵圆细胞具备体外自我复制、克隆增殖及分化为肝细胞的能力,并可进行体外基因修饰,因而在治疗各种肝脏疾病方面具有广阔的临床应用前景。卵圆细胞的临床应用需要解决的关键问题之一就是阐明卵圆细胞按特定的分化途径分化的内在调控机制。卵圆细胞的分化调控总体上可以分为细胞内调控和细胞外调控。细胞外调控包括细胞因子及细胞外基质调
3、控；细胞内调控包括转录因子和生命周期调控。目前国际上对肝卵原细胞的研究逐渐转移到调控机制上，本实验室正在做这方面的研究，本文就这方面的最新研究结果作一综述。1 细胞外调控细胞因子的调控目前研究有多种细胞因子参与了卵圆细胞的调控［１］，其中包括肝细胞生长因子,转化生长因子，肿瘤坏死因子，表皮生长因子，酸性成纤维细胞生长因子，干细胞因子，尿激酶纤溶酶原活化因子,白血病抑制因子,溶血磷脂酸(lysophosphatidicacid，LPA)，γ干扰素,结缔组织生长因子及白介素-15等。(1)HGFHGF及其配体c-met
4、是调控肝脏生长及其功能的关键因子。HGF单体是由728个氨基酸构成的无活性多肽,其具备活性的二聚体由α亚单位(69κD)及β亚单位(34κD)构成。近十年研究显示HGF能激活肝卵圆细胞,肝卵圆细胞表达HGF受体c-met,HGF通过c-met受体与卵圆细胞结合，促进卵圆细胞有丝分裂、增殖和迁移。20世纪90年代初，人们证实HGF由肝星状细胞分泌，通过旁分泌对卵圆细胞的增殖、迁移和分化起作用，并随卵圆细胞的出现、升高和下降而变化。Nagy［2］等给大鼠体内输注HGF，发现能促进肝卵圆细胞的增殖。Shiota等发现，将
5、HGF基因转入大鼠体内能促进卵圆细胞的增殖。Okumoto等［３］通过体外实验证明了HGF通过PI3K/AKT信号途径促进卵圆细胞增殖，也和核因子-κB(NF-κB)活性密切相关，该因子的激活需要ERK1/2和P38MAPK途径。(2)TGF-α和EGFTGF-α和EGF均是促有丝分裂因子,均能与膜受体EGFR结合,促进卵圆细胞的增殖。Nagy等用2AAF+/PH模型体内灌注EGF,发现其能明显增强胆小管细胞及管周细胞的DNA复制以及非实质细胞包括卵圆细胞从门管区向肝实质的迁移［3］。(3)TGF-βTGF-β是一
6、族多种生物活性的细胞因子，对上皮或神经外胚层起源的细胞起抑制作用。研究表明TGFβ家族(包括TGF-β1,TGF-β2及TGF-β3)可以抑制小鼠卵圆细胞系的有丝分裂。其中TGF-β1在体细胞中所占比例最高、活性最强、分布广泛。TGF-β1是分子量为5κD的多肽，对卵圆细胞的增殖也有抑制作用。Park［4］研究发现，TGF-β1由肝星状细胞产生，并与卵圆细胞的增殖同步，在其凋亡时达高峰。ClarkJB研究发现TGF-β1在体外通过间接作用抑制肝卵圆细胞集落形成。(4)TNF在2AAF/＋2/3肝切构建大鼠肝卵圆细胞
7、增殖模型中，通过糖皮质激素抑制TNF受体1信号通路下游组件NF-κB的激活，发现卵圆细胞不增殖，说明TNF是通过TNFR1调控卵圆增殖的。Knight等［５］观察到在化学诱癌剂诱导卵圆细胞增生的过程中TNF的水平显著上调，在该研究组建立的TNF1类受体基因敲除的小鼠模型中，卵圆细胞的增生明显受限。(5)aFGFaFGF是一种广泛存在于人体各组织中的生物活性物质，是多种细胞的生长刺激因子。aFGF在胚胎发生、发育、血管发生和创伤愈合等方面具有重要作用，这与其促分裂特性有关。研究表明，aFGF和HGF均能促进肝卵圆细胞
8、向肝细胞分化成熟，并且两者有协同效应［６］。(6)SCFSCF为一种重要的造血刺激因子,其受体为c-kit,可促进多种干细胞的生存,增殖及迁移过程。SCF/c-kit系统对卵圆细胞的增殖和分化起重要作用，在2AAF＋2/3肝切构建大鼠肝卵圆细胞增殖模型中，SCF/c-kitmRNA的表达明显升高，而在突变的c-kit受体的大鼠，卵圆细胞的增生受限，说明SCF
