计算机辅助药物设计

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1、计算机辅助药物设计是新药开发过程的重要方法计算机辅助药物设计是化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学交叉的产物，是在社会对医药要求的强大推动下逐步发展起来的。今天，应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术，进行计算机辅助药物设计，已成为国际上十分活跃的科学研究领域。经典的药物设计，首先选定一个先导化合物(lead)，然后将其化学结构加以改变，或设法增强其药效，降低其毒性或副作用。早期的药物大多来自天然产物，因而将其用作先导化合物，例如改造或简化吗啡的结构以寻找镇痛药物，改变奎宁的结构以寻找抗疟药物。其后，合成药物大量涌现，发现磺胺后便迅速制备了许多类似化合物，从中获得若干抑菌

2、作用更强的药物。发现青霉素和头孢菌素后，又创制了许多半合成抗生素。近年改变西咪替丁(cimetidine)的结构，发展了更优良的抑制胃酸分泌药物；改变普萘洛尔的结构，发展了更富特异性的肾上腺素β受体阻断剂；从洛沙坦(lorsartan)的结构出发，发现新一代血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂zgyx711007.caj。新药的研究开发是一个周期长、耗资大的工程。与几十年前相比，现在要发现一个新药，难度已越来越大，一方面，人们将可能发现新药的途径基本上都已尝试过，比如抗生素，从青霉素发现后，人类几乎把全世界的土壤都筛了一遍，该找到的都找到了，现在再去找活性菌已经是没有意义。另一方面，所发现

3、的药物还要比目前的治疗方案疗效好，副作用低才有意义。但是在一方面新药发现日趋困难的同时，另一方面，越来越多的疑难病症急需有效药物的治疗，据不完全统计，现在人类已经存在有30000多种疾病，但只有其中的1／3能够得到有效治疗。因此，采用有效的手段与方法，加快新药研究的速度，提高命中率，就要寻找新的靶点，采用新技术，进行合理药物设计，而实现合理药物设计的工具就是计算机辅助药物设计。新药开发的历程看，新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现；新药物的优化研究；临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。现在每项有一定规模的新药研究工作中，计算机辅助药物

4、设计的研究都是一个基本的工作。在世界上每一个大的制药公司都在使用计算机技术，致力发展该技术。7计算机辅助药物设计方法包括三类：一是基于配体的药物设计，这类方法根据已知的配体结构设计新的配体，主要包括定量构效关系方法和药效团模型方法，前者又分为2DQSAR和3DQSAR方法。二是基于受体的药物设计，这类方法又称为基于结构的药物设计，主要根据受体的三维结构设计能与之匹配的配体，包括基团生长法，模板连接法以及分子对接法。三是基于机制的药物设计，这种药物设计在基于结构的药物设计基础之上，进一步考虑了药物与受体的动态结合过程，药物对受体构象的调节以及药物在体内的传输分布和代谢。基于机制

5、的药物设计兼顾了药物在体内作用的各个方面，比基于结构的药物设计更合理。计算机辅助分子造型术的优越性在于可以在屏幕上随心所欲地移动分子。在显示器屏幕上建立三维化学分子结构模型，在模型基础上来计算各种分子的特性和分子间的相互作用。使用Chem-X分子造型软件，根据X射线衍射解析分子结晶确定的原子的位置，然后得到蛋白质分子的三维结构的模型。在计算机辅助软件的帮助下，药物分子可以围绕假定的轴旋转，翻转并移向某个部位，可使特定的键转动，可以计算分子的性质，两原子间的距离和角度，分子体积、表面积及分子形状以及分子的电子特性、氢键、供体/受体或带电基团的性质，研究分子间的相互作用，基团之间

6、的结合等等。计算机辅助药物设计的软件软件按工作平台分类，分为两大类，一类在工作站上使用的，一般为图形工作站，性能强但价格昂贵，另一类在微机上使用的性能较差，价格较便宜，但随着计算机速度及容量的迅速提高，其性能也在不断地在改进。目前大部分药物设计软件只能在图形工作站上运行，常用为sgiO2工作站。这主要是由于O2工作站有较强的计算、图形、图像、I/O和视频压缩能力。该系统采用IRIX操作系统，MIPSRM5200或R12000中央处理器，售价在十几万人民币以上。随着微机的运行速度及图形处理能力的迅速增强，包括Tripos在内的许多分子设计软件公司和研究机构已纷纷将软件平台从图形

7、工作站向WindowsNT、Linx平台移植，目前有许多软件同时提供多种不同平台的版本及源程序代码供用户自行编译，如AutoDock、GROMAC等，也许不远将来在普通工作站上就能进行复杂的药物设计。Tripos是世界上著名的药物设计软件公司，它可以提供3DQSAR结构预测，其中最常使用的CoMFA是该公司的专利；全新药物设计；数据库搜寻及从组合化学、高通量筛选这一技术出发的相关工具软件。其软件按功能划分为模块，每个模块实现不同的功能，用户可以根据自己的需要自由组合，建立自己的研究体系。SYBYL/BA