g蛋白及其偶联信号传导途径的研究进展

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1、G蛋白及其偶联信号传导途径的研究进展细胞信号传导是所有活生物体具有的一种十分重要的生理功能。80年代，Rodbell等发现跨膜信号传导需要GTP的存在；后来，Gilman等人发现Gs(刺激型G蛋白)在细胞信号传导途径中的作用及其功能，两人并由此于1994年获诺贝尔医学生理学奖。大量研究还发现G蛋白偶联信号传导系统是一类重要的细胞信号传导途径，其在高等动物、简单真核生物、昆虫及植物中普遍存在。目前对该系统各组份的不断研究和已成为生物化学和分子生物学领域的研究热点。1 G蛋白的基本结构和种类1.1 G蛋白    G蛋白(Gprotein/GTPbindingprotein)是能与鸟嘌

2、呤核苷酸结合，具有水解GTP生成GDP，即具有GTP酶(GTPase)活性的蛋白。G蛋白是一个超级家族(GTP-bindingproteinssuperfamily),包括膜受偶联的异源三聚体G蛋白(HeterotrimericGTPbindingprotein).异源三聚体G蛋白，分子量大(100kD左右)，是受鸟嘌呤核苷酸调控的超级家族的信号传导分子；而小G蛋白，分子量小(20-30kD),为单体，可能号传导无直接联系。本文仅对与信号传导有关的源三聚体G蛋白研究进展进行综述。1.2 基本结构    异源三聚体G蛋白在SDS电泳图上可看到α、β、γ3种亚基。α亚基单体分子量为3

3、9-52kD和6-10kD;不同的G蛋白由不同的基因编码。β、γ亚基尽管是两个不同基因的产物，但在自然状态下，β与γ亚基以非共价紧密结合，只有在变性条件下才能分开。G蛋白在结构上尽管滑跨膜蛋白的特点，但它们可以通过其亚基上氨基酸残基的脂化修饰将其锚定在细胞膜上。1.3 种类：    G蛋白的分类最初是以其对靶霉作用结果为依据的，例如激活腺苷酸环化酶的G蛋白称为刺激型G蛋白(Gs)。目前已把G蛋白的结构、氨基酸序列及其进化相似性与功能等结合起来作为分类依据。身心健康为止已分离鉴定的G蛋白有4个主要类型，至少有21种不同的α亚基，5种β亚基和8种γ亚基。2 G蛋白偶联的信号传导系统及

4、各组份的结构和功能  G蛋白偶联的信号传导系统由G蛋白偶联受proteincoupledrecptors即GPRs)、G蛋白和效应器(Effector)分子组成。G蛋白是一个分子开关，传导由GPRs接收的信号，再以G蛋白解离亚基作为传导物，活化相应酶和离子通道，产生重要的第二信使，从而引起胞内相应的生物反应。当牧民的活化剂存在时，活化的受体激活特异的G蛋白，催化α亚基结合的鸟苷二磷酸(GDP)转变为鸟苷三磷酸(GTP)，从而α亚基构象改变，降低α亚基和βγ亚基的亲和力，使三聚体分离为Gα(GTP)和Gβγ。解离的Gα(GTP)和Gβγ通过直接调控下游各自的效应器将信号传到细胞细胞

5、核中；当Gα亚基与GDP结合时，再结合Gβγ，抑制信号传导。G蛋白直接调控腺苷酸环化酶(Adenylylcyclase)、磷脂酶C(Phospholipase,C)、Ca2+、K+通道以及β肾上腺素受体激酶等。GPR、G蛋白和效应器的不断发现，已成为两个世纪以来的研究热点[2,4]。2.1G蛋白偶联受体（GPRs）的结构和功能   GPRs是一类重要的细胞表面受体，跨过细胞双磷脂层，并能传导各种细胞外信号的蛋白质超家族。图1所示GPRs的特点是有7个序列高度相似的疏水跨膜区域（Transmem-branedomain,TMDs）的多肽，具有结合并激活G蛋白的能力。GPR与G蛋白的

6、偶联区位于受体胞内区。而GPR与配体相互作用和特异性决定的重要场所在离质膜最近的跨膜区域以及C-末端离膜近端的特异区域。因此胞内环区域在确定受体对G蛋白的选择性、G蛋白与受体的相对亲和力、以及在活化受体和传递信号等方面具有重要意义。2.2G蛋白各亚基结构和功能关系2.2.1Gα亚基：Gα(GTP)亚基是许多效应器的激活剂。从其初级结构分析得知，它们具有一定的保守区和多变区。α亚基至少有45%～80%相似的氨基酸，高度同源区域主要参与形成鸟核苷酸结合袋（Guanosine-bindingpocker）[15]。绝大多数Gα蛋白的三维结构是未知的，但Gαt和Gαi的结构特征揭示了该亚

7、基结构与功能关系[2]。   由图2可知，Gαt是一条深的鸟核苷酸结合沟的两个单独区域组成：一个区域（GTPase区）含有GTP结合基元，这个区域参与GTPase结合。此外，有磷酸结合环，Mg2+结合区和鸟苷环结合区等共同序列。另一个区域即完整的α螺旋区域是由一个长的中心螺旋和5个短的螺旋组成[2,5]。   Gα亚基的N-末端特别是前60个氨基酸残基，可能是与Gβγ二聚体互作的位点之一。Gα亚基与Gβγ-二聚体相互作用的另一个可能位点在开关区（SwitchI,II）内，该区域的