神经毒剂的作用机理

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1、（三）乙酰胆碱受体及其毒剂（1）受体的概念受体(receptor)是细胞在进化过程中形成的细胞蛋白组分，能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息转导与放大系统，触发随后的生理反应或药理效应。细胞中能识别配体（神经递质、激素、细胞因子）并与其特异结合，引起各种生物效应的分子，均称为受体。能与受体特异性结合的物质称为配体(ligand)。1.受体概述（1）受体的概念受体是蛋白质，糖蛋白、脂蛋白、糖脂蛋白等。受体-配体是生命活动中的一种偶合，受体都有其内源性配体，如神经递质、激素、自身活性物等。能

2、激活受体的配体称为激动剂(agonist)，能阻断其活性的配体称为拮抗剂(antagonist)。根据受体与配体结合的高度特异性，受体被分为若干亚型，其分布及功能都有区别。受体与配体有高度亲和力，多数配体在1pmol～1nmol/L的浓度时即可引起细胞的药理效应。1.受体概述（2）受体的分类根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：①含离子通道的受体（配体门控通道型受体）。②G-蛋白（鸟苷酸结合调节蛋白）偶联受体。③具有酪氨酸激酶活性的受体。④细胞内受体。（3）第二信使受体在

3、识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使(secondmessenger)将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。①G-蛋白②环磷腺苷（cAMP）③环磷鸟苷（cGMP）④肌醇磷脂(phosphatidylinositol)⑤钙离子（4）受体的调节受体虽是遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)、不应性(refractori

4、ness)、快速耐受性(tachyphylaxis)等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏(receptordesensitization)。（5）神经递质的受体在神经生化领域内把对神经递质起应答作用的生物活性物质称为神经递质的受体，它们是存在于突触膜上的蛋白质分子，其分子链镶嵌在膜内，而与配体（递质）结合的位点露在膜外。神经递质必须通过与受体结合后才能发挥作用。神经递质的受体，两类：配体门控离子通道：N-型乙酰胆碱受体（nAChR）、γ-氨基丁酸受体（GABAR）甘氨酸受体（GlyR）；与信号转导蛋白相偶联的

5、受体：当递质与受体结合后，经G蛋白将信号传给腺苷酸环化酶，产生CAMP，调节细胞代谢，最后引起各种生理效应，肾上腺素受体、M-型乙酰胆碱受体（mAChR）、单胺类受体和视紫红质（Rh）等。将化学信号重新转变为电信号以昆虫神经系统的受体为作用靶标的一类药剂称为受体毒剂。昆虫体内作为杀虫靶标的有乙酰胆碱受体、GABA受体、章鱼胺受体这三类主要的神经受体，另外还有多巴胺受体、5-羟色胺受体、谷氨酸受体等。（三）乙酰胆碱受体及其毒剂1.概述乙酰胆碱受体（AcetylcholineReceptor,AChR）生理功能：在胆碱

6、能突触的重要作用在于识别和转导化学信号ACh。类别：烟碱样受体（nAChR）蕈毒碱样受体(mAChR)蕈毒酮样受体(muscaronicreceptor)。2.乙酰胆碱受体的结构与功能烟碱样受体：一种能被烟碱激活的寡聚糖蛋白，位于细胞膜上，由4种不同的亚单位（α、β、γ、δ）构成的五聚体糖蛋白，α2βγδ。5个亚单位贯穿细胞膜，围绕成圆筒状，中间形成离子孔洞。在两个α亚单位上各有一个Ach的结合位点，ACh与这两个位点结合后，nAChR通道的构象发生改变，从关闭状态变为开放状态，产生Na＋内流，K＋外流，使细胞膜去

7、极化，在突触后产生一个快兴奋性突触后电位（fepsp）。蕈毒碱样受体(mAChR)膜受体家族的成员，通过与异三聚体鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联介导信号转导过程，因此又称G蛋白偶联受体(GPCR)。mAChR蛋白分子量约51-66kD，由460～590个氨基酸残基组成，N端在胞膜外，C端在胞质内，七次跨过细胞膜，七个跨膜区(TMI-Ⅶ)由三个胞外环(01-3)和三个胞内环(i1-3)连接而成。mAChR可以被蕈毒碱（muscarine）激活，被阿托品阻断，主要分布在哺乳动物的平滑肌和各种腺体内。mAChR与递质结合后

8、激活腺苷酸环化酶，使腺苷三磷酸（ATP分解出一个焦磷酸盐，并同时形成一个环腺苷酸（CAMP），从而使CAMP的浓度升高，CAMP又激活蛋白激酶，蛋白激酶使离子通道蛋白磷酸化，实际上是激活了后突触膜上的离子通道，在突触后膜上产生一个慢兴奋性突触后电位（slowexcitatorypost-synapticpotential,sepsp）。蕈毒碱样受体(mACh