溶血磷脂病理学综述

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1、溶血磷脂病理生理学综述-应重视乳状液型注射液中溶血磷脂限量的检查主讲人：刘楠目录前言乳状液型注射液中溶血磷脂的产生与代谢溶血磷脂的病理生理研究溶血磷脂酸的病理生理研究讨论与结论前言溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、LPE、LPA等等），是由磷脂失去一个脂肪酸基团所形成的磷脂的统称。是普通磷脂被磷脂酶A水解或在pH4.8时由磷脂（PC、PE、PA等）氧化水解生成的一组化合物。溶血磷脂对红细胞具有强溶血作用，大剂量溶血磷脂进入人体时，会因短时间内红细胞大量溶解导致人体出现各种出血症状而死亡。进入人体内的磷脂或外源性磷脂类分子在体内经各种酶

2、作用产生溶血磷脂酸（LPA），LPA会诱导引发多种重大疾病，如缺血性心脏病、动脉粥样硬化、心肌梗死、肾病及肿瘤等。第一节乳状液型注射液中溶血磷脂的产生与代谢磷脂因其特有的脂质双分子层结构，故作为注射液乳剂中常用的辅料之一。文献报道，乳状液型注射液在临床使用过程中常见多种不良反应：静脉炎，发热、疼痛、诱发出血、过敏反应及药液外渗（漏）致局部组织炎症或坏死肝功能异常及溶血注射乳剂中辅料大豆磷脂可能是引起其不良反应的重要原因之一。实验发现脂肪乳类产品在临床使用存在的不良反应与原辅料中带入的杂质有关，并在大剂量、长期使用后果更为严重，所产生的毒副作用甚至不可逆。国外报道狗的亚

3、急性毒性试验已经发现不同脂肪乳会造成不同的脏器损害，甚至在试验结束前死亡。大量外源性溶血磷脂如溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰丝胺酸、溶血磷脂酰肌醇等溶血磷脂类分子，进入人体后，也会在机体内溶血磷脂酶D（lysoLPD）的作用下产生溶血磷脂酸LPA。注射乳剂中辅料大豆磷脂含量超标，会引发溶血等不良反应。这是因为磷脂（PC、PE、PA等）进入人体被磷脂酶A1和A2水解而产生脂肪酸和溶血磷脂。磷脂结构式CH2CH2N+(CH3)3PCCH2CH2N+H3PE磷脂酶A1磷脂酶A2磷脂酶D磷脂酶的分布磷脂酶A1自然界分布广泛，主要存在于细胞的溶酶体内，此外

4、蛇毒及某些微生物中亦有，可有催化甘油磷脂的第1位酯键断裂，产物为脂肪酸和溶血磷脂2。磷脂酶A2普遍存在于动物各组织细胞膜及线粒体膜，能使甘油磷脂分子中第2位酯键水解，产物为溶血磷脂1及其产物脂肪酸和甘油磷酸胆碱或甘油磷酸乙醇胺等。磷脂酶D主要存在于植物，动物脑组织中亦有，催化磷脂分子中磷酸与取代基团(如胆碱等)间的酯键，释放出取代基团。磷脂酶A溶血磷脂酶DPCLPCLPA乳状液型注射液中LPC产生的其他途径磷脂的稳定性受pH值和温度的影响较大，只有在pH值为5.2时，磷脂乳化层最稳定，偏酸偏碱条件下，易水解以溶血磷脂乳状液形式存在。在乳剂注射液生产工艺中重要的一步为

5、高压灭菌，因而极有可能在生产过程中就有部分磷脂转变为溶血磷脂，从而使乳剂注射液中溶血磷脂的指标超过正常值溶血磷脂（lysoph-osphatidylcholine，如LPC、LPE、LPA等等）可破坏红细胞，使红细胞破裂而发生溶血，已清楚低浓度（2×10-4M）的溶血磷脂就能使胞膜溶解，更低的浓度则使红细胞的形状发生很大的改变，形成棘皮细胞。第二节溶血磷脂的病理生理研究溶血磷脂导致溶血后，能使毛细血管通透性增加而引起出血，使组织释放组织胺、5-羟色胺、肾上腺素、缓动素等等，间接影响心血管及神经系统的功能并刺激发热中枢产生药物热。在大剂量溶血磷脂进入人体时，还会因短时间内

6、红细胞大量溶解，导致人体出现各种出血症状如呕血、便血、尿血、皮下出血等导致死亡。日本长崎大学的科学家通过动物实验发现，吗啡和抗炎药物等无法抑制的慢性疼痛（也称为神经性疼痛，由神经受伤、疼痛感觉过敏引起，包括由癌症引起的疼痛、腰痛，患带状疱疹后的疼痛等）由溶血磷脂所致。第二节溶血磷脂酸的病理生理研究乳剂中大量溶血磷脂进入体内不仅易发生上述溶血、静脉炎等不良反应外，还将对人体产生其他病理影响，其中主要作用形式为LPA。LPA不仅是磷脂代谢过程中的中间产物，而且还是一种细胞间信使。它对细胞的增殖、生长、分化及功能有极其重要的生物学意义，被认为是细胞增殖、迁移及存活的强有力的

7、诱导剂，可诱导引发多种重大疾病。缺血性心脏病动脉粥样硬化心肌梗死肾病及肿瘤等LPA与缺血性心脏病LPA血小板激活血小板聚集动脉血栓血小板应答大量释放LPA血液凝固血管异常收缩加重血栓形成加重心肌缺血LPA与脑血管疾病LPA具有明显的剂量信赖性的神经毒性作用，可诱导内源性ROS（活性氧簇）形成而发生氧化应激导致神经元凋亡。有研究表明LPA有破坏细胞膜磷脂层的特性。LPA能引起海马神经元凋亡并通过血脑屏障进入中枢神经系统，作用于种类细胞，产生不同的病变效应：Tau蛋白异常磷酸化以及脑内皮细胞紧密连接通透性增加，使原来被阻隔在血脑屏障外的血液成