抗肿瘤药物新靶点

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1、抗肿瘤药物新靶点药学院许建华2008.10.14福建医科大学药学院随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖，随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。2008.10.14福建

2、医科大学药学院分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Tyr)残基上，使其发生磷酸化。在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。与肿瘤的侵袭、转移肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。蛋白酪氨酸激酶(tyrosinekinase)2008.10.14福建医科大学药学院超过20个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选，包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因

3、子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(InsR)、Src、ab1等。药物分为抗体类和小分子抑制剂。1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向HER2／neu的人源化单抗Herceptin被美国FDA批准用于治疗某些HER2阳性的转移性乳腺癌。首个上市的小分子酪氨酸激酶抑制剂是特异靶向Bcr-Abl的G1eevec(Norvatis公司）。Avastin、cetuximab、geftinib(Irresa)、erlotinib先后上市，超过100个药物正在进行临床研究。2008.1

4、0.14福建医科大学药学院曲妥单抗(trastuzumab，Herceptin)靶向人表皮生长因子-2(Her-2)蛋白的重组人源化单克隆抗体，由Genentech公司开发。1998年10月在美国首次上市，用于治疗转移性乳腺癌。本品可改变Her-2阳性乳腺癌的自然病程。用于胃肠癌研究开发处于Ⅲ期临床研究阶段，用于NSCLC、膀胱癌、胰腺癌等治疗处于Ⅱ期临床研究中。2008.10.14福建医科大学药学院伊马替尼(imatinib，Gleevec／Glivec)由诺华公司开发，2001年5月在美国首次上市。本品是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，用于治疗CML、GIS

5、T瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞增生病和嗜酸性粒细胞增多征。为口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性，显著延长患者生存时间，并可改善预后。获FDA批准一线治疗各期CML患者。用于肺部纤维病变、前列腺癌和肺动脉高压治疗适应证的研究尚处于Ⅱ期临床研究。2008.10.14福建医科大学药学院尼罗替尼(nilotinib，Tasigna）2007年6月诺华公司在瑞士首次上市。口服有效的TK抑制剂(Bcr-Abl、C-kit和PDGFR-TK抑制剂)，用于治疗对伊马替尼耐药的CML。具有高度选择性的酪氨酸激酶抑制剂，

6、对90％以上难治性白血病有效，对大多数晚期CML患者有效。对于加速期患者，总体血液学应答率(白细胞计数正常化1)为72％，细胞遗传学应答率(Ph染色体减少或消失)为48％。急变期患者，相应的应答率分别为39％和27％。常见不良反应包括骨髓抑制、一过性血间接胆红素升高症和皮疹。不会出现类似伊马替尼常见的体液潴留、体重增加等不良反应，或者极罕见的胸腔和心包积液。2008.10.14福建医科大学药学院达沙替尼(dasatinib，Spryce1)百时美施贵宝(Bristo1MyersSquibb)公司2006年6月在美国首次上市。尼罗替尼相似，针对酪氨酸激酶抑制剂抗性开发的药

7、物，本品对CML和其他癌症的治疗具有重要意义。品用于ALL适应证已获批准，用于慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、乳腺癌和前列腺癌等多个适应证的开发尚处于Ⅱ期临床研究。2008.10.14福建医科大学药学院吉非替尼(gefitinib，Iressa）选择性EGFR-TK抑制剂，由阿斯利康公司开发。2002年7月在日本首次上市，用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，属于苯胺喹哪唑啉化合物(anilinoquinazoline)，为小分子靶向抗肿瘤药物。用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌(HCC)、胰腺癌、膀胱癌、肾