北京培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病临床副作用处理课件

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1、培门冬酶治疗急性淋巴细胞白血病临床副作用处理哈尔滨血液病肿瘤研究所马军L-ASP制剂的来源与生物学特性不同来源的L-ASP半衰期差别很明显种类半衰期持续时间E.Coli1.5d3dErwinia0.65d1.5dPEG5.7d12dL-ASP制剂的来源与生物学特性不同种类来源的L-ASP推荐用法用量由于源于蛋白的活性成分和其相应制剂最初是从微生物发酵分离得到，注射用制剂都会引起广泛的免疫反应，包括中和和非中和性的IgG和IgM抗体，以及1型致敏反应的IgE抗体等，并最终妨碍其治疗效果。L-ASP的毒副作用及对策一.L-ASP抗体产生问题原理：人体不存在L-AS

2、P，因此，进入体内的L-ASP是一种“异性蛋白”，可刺激机体产生抗体，抗体可能针对L-ASP的抗原决定簇，也可能与制剂中蛋白的纯度有关。培门冬酶抗体产生门冬酰胺酶治疗的一个严重问题在于生成抗门冬酰胺酶抗体（Ab），后者可中和酶活性。因此，再次给药后血浆门冬酰胺水平未耗竭，并常导致对门冬酰胺酶耐药。单抗形成的发生率具有较高的变异性，在成人中为79%，儿童中为70%。L-ASP的毒副作用及对策临床观察结果：(1).Woo观察35例ALL，应用E-coli10000IU/m2，qod,于诱导期使用6次，巩固期使用3次，维持期定期强化再每月注射（im）1次。结果：①22/3

3、5出现过敏反应；②抗体测定：在22例过敏者中，予6次L-ASP后已有20例抗体测定上升；同时，13例无过敏者，8例抗体上升，两组无差异；③巩固阶段，过敏者的抗体上升率达91%，无过敏者则为54%。L-ASP的毒副作用及对策临床观察结果：（2）隐性失活：指体内实际存在着抗体，但无过敏反应者。（3）对策：①换另一种产品；②“脱敏疗法”（4）过敏者的临床疗效下降吗?①Woo154例观察，4年的EFS分别为82±6%(过敏者），78±5%（无过敏者）：表明无差别。近年研究表明培门冬酶在儿童成人ALL形成Ab较低1-14%，但由于为两周应用一次，Ab与过敏耐药无大关联。这还需

4、临床试验证实。L-ASP的毒副作用及对策②VasiliosIetal（2009）报告：这一结果提示:E.coli与PEG-L-ASP有交叉免疫反应，而与Erwinia无交叉.有交叉者的EFS无差别.过敏反应或严重过敏反应的处置接受培门冬酶治疗患者超过敏反应者极少，较L-Asp安全，但仍有极少数患者可发生急性过敏反应，尤其有对L-Asp过敏史的患者发生率较高，给药时应必备以下抢救药物及条件。肾上腺素、氧气、地塞米松、抗组织胺药物。超过敏反应一般为荨麻疹、血清病、支气管痉挛和过敏性休克。病人在培门冬酶超过敏反应少见但也要在应用培门冬酶前后应密切监测呼吸、血压、心率及出入

5、量。一般给药后观察1小时，防止超过敏反应的发生。肝功能损害的处置培门冬酶安全耐受性较好，肝功能异常，一般为Ⅰ和Ⅱ度不良反应。最常见的是肝酶升高，胆红素升高及高血糖症。Ⅲ和Ⅳ级不良反应仅见0.1-1%左右。一般在应用培门冬酶时应严密注意肝功能及胆红素。可给予一般的保肝对症治疗，对于高血糖给予胰岛素治疗，同时减少激素的用量。对于应用培门冬酶前肝功异常病人应降酶保肝恢复正常时再应用。止血凝血纤溶障碍的处理应用培门冬酶患者可发生凝血酶原时间延长，部分凝血活酶生成时间延长，低纤维蛋白原血症等凝血纤溶异常。L-Asp文献报导凝血纤溶异常大约为50%-96%，而培门冬酶大约为25

6、%-60%。一般凝血纤溶异常但致命的出血较少见，但一定要与血栓相鉴别。可给予新鲜血浆及纤维蛋白制剂治疗，定期监测凝血指标及纤维蛋白原定量即可。病例一韩XX，男，13岁，原发病：B前体细胞ALL（中危），骨髓染色体：46XY,镜下可见多倍体。初发时间：2009年11月27日，入院时生化：LDH983U/L，HBDH6139.3U/L，VDLD诱导缓解治疗中，15天骨穿评估：为M1。末次使用左旋门冬酰胺酶时间（12月7日～22日）：10000U.IH.QOD（6次），期间为低脂、低蛋白饮食食谱。一直监测着血常规、脑脊液常规和生化、DIC和血生化指标，皆在正常范围内。病例

7、一入院后治疗顺利，一直未发现明显不适。仅有口腔轻度溃疡。血常规：WBC：24.7～2.1*10^9/L,HBG：99～71G/L,PLT：29～246*10^9/L。DIC筛查：FIB2.417～2.423G/L,D-D3751～5160ng/L。2009年12月26日～28日抽搐、昏迷，双眼球向上凝视，伴项强，余生命体征平稳。颅脑CT：脑内多发片状低密度灶，内伴高密度影，双顶叶为主，纵裂池密度增高。经抢救无效于2009年12月29日死亡。病例一颅脑CT2009122620091228血栓形成及处置培门冬酶在治疗ALL/恶性淋巴瘤时易发生血栓，主要为脑血栓及静脉