神经营养因子受体的研究进展

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1、神经营养因子受体的研究进展【关键词】神经营养因子;受体;信号转导神经营养因子家族在神经细胞的生长发育、保护修复过程中起着极其重要的作用。而神经营养因子受体是启动信号转导，产生生物学效应的重要物质。根据同源性大小、基因表达部位和蛋白作用的专一性以及信号传递机制的不同，可将神经营养因子分为三个家族：神经生长因子家族、睫状神经营养因子家族和胶质细胞源性神经营养因子。本文从结构、功能、信号传递机制等方面，对其相应受体的最新研究进展作一综述。　1神经生长因子家族受体　　主要成员为神经生长因子(NGF)，脑

2、源性神经营养因子(BDNF)，神经营养素3(neurotrophin3,NT3)，神经营养素4/5(neurotrophin4/5,NT4/5)。这些因子最具有代表性的受体为高亲和力受体(Trk)和低亲和力受体(p75NTR)，p75NTR受体隶属于肿瘤坏死因子受体家族。Trk受体Trk结构Trk受体家族包括TrkA(p140Trk,主要结合NGF)、TrkB(p145Trk,主要结合BDNF、NT4/5)和TrkC(相对特异的结合NT3)。它们在发育的不同时期、不同组织的神经细胞

3、表达不同，而神经生长因子家族的生物学效应主要由高亲和力受体介导，使其表达具有明显阶段特异性和组织特异性。　　Trk的细胞膜外结构包括独特的IgGC2区及富含半胱氨酸、亮氨酸的重复结构,以往研究证实生长因子的结合部位位于第二个免疫球蛋白样重复序列上,它的氨基酸排列顺序决定了不同的Trk受体的特异性及与不同的生长因子的亲和力大小不同。近期Ultsch〔1〕已成功探测出各Trk受体上与配体结合部位的晶体结构；此外，Wiesmann等〔2〕也已经公布了NGF与TrkA结合部位的结构，此结构包括两部分：

4、一部分是所有神经营养因子所共有的保守模序，另一部分是TrkA所特有的。膜内结构为酪氨酸激酶及短的C末端，当生长因子与其特异性受体结合后，即可促使受体募集，形成多聚体，受体酪氨酸激酶即被激活，催化受体自身特定序列的酪氨酸残基磷酸化。磷酸化的酪氨酸残基及两侧的短序列即可与胞浆中具有Src同源性结构域的信号传递分子特异性识别并结合，广泛连接多种信号成分，激活不同的信号传递途径。Trk的功能TrkA被位于1号染色体上的原癌基因编码，是一种分子量为140kD的跨膜蛋白质。人类的TrkA几乎表达于神经系统的

5、所有细胞，以及其他结构细胞和免疫、内分泌系统中的非神经细胞。当NGF与TrkA结合后，诱导细胞的增殖、分化和存活，抑制凋亡，增加神经元的兴奋性并诱导表达TrkA的细胞释放介质。　　BDNF绝大部分通过与TrkB受体结合实现其神经功能，当二者结合后诱导TrkB受体的二聚化、磷酸化，激活胞内的酪氨酸结构域，引发信号传导从而实现其生物学效应。在啮齿类动物中发现了TrkB的三种亚型：全长型、缩短型和，这三者具有不同的信号传导功能。　　缩短型缺少胞内酪氨酸激酶结构域，但在胞内却有不同的短小尾部，缩短型受体

6、的生物学活性与这些尾部息息相关〔3〕。最近研究人脑TrkB基因发现了一种新异的亚型TrkBTShc，这种亚型主要表达于人脑。TrkBTShc的跨膜区域包含一个Shc结合区域，这与非常相似，但它缺乏胞内的激酶区域，且有一个独特的缩短型的C端。　　全长型和缩短型的TrkB共同表达于中枢神经元，但有趣的是这两种形式的亚型似乎有着不同的功能。和至少有两种功能,作为配体限制分子控制神经营养因子的区域有效性或作为神经营养因子对异二聚体反应的负显相受体〔4〕。最近的研究发现缩短型受体在一些细胞中与发育

7、、记忆和损伤变化有着潜在作用。如过度表达TrkB的小鼠长时程记忆受到影响但海马长时程增强却正常；TrkB激酶结构域缺陷的小鼠表现严重的感觉神经元缺失，这说明了缩短型受体可以通过干扰催化型TrkB受体来影响神经元的存活〔5〕。有报道在成年鼠的海马内轴突萌发时或经过长期的地塞米松治疗可以诱导非催化性的TrkB〔6〕，尽管如此，BDNF与缩短型受体结合并不影响基因表达。　　BDNF和TrkB的基因表达根据不同年龄和功能的需要而改变。在海马、皮质和小脑颗粒神经元细胞中BDNF可以下调TrkB的表达，但在

8、神经母细胞瘤细胞中BDNF可以在几秒中内上调TrkB的表达。和缩短型的共同表达可以导致细胞表面水平下降，这说明可以削弱全长型受体生物学功能的发挥。因此全长型和缩短型受体的比例对于各种神经网络的发育、成熟和维持具有重要的作用。而且，TrkB受体对各种实验和生理条件非常敏感，任何损伤、应激等都会造成TrkB受体水平的改变〔7〕。　　在神经营养因子家族中NT较家族其他成员发现较晚，且具有一些特殊性质，目前NT3正成为该领域的一个研究热点。NT在神经系统的发育和分化过程中，在调节神经元活动、神经损