原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析ppt课件

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1、原料药生产工艺变更的技术要求及案例分析主要内容一、前言二、原料药工艺变更研究和评价的一般原则三、原料药生产工艺变更的技术要求四、原料药生产工艺变更案例分析五、小结一、前言一、前言1、原料药生产工艺变更的重要性原料药的工艺研究是整个药学研究的基础，原料药的工艺变更可能会引发原料药的质量变更、制剂的相关变更，并对原料药质量、制剂质量产生重要影响。牵一发而动全身！原料药的生产工艺变更是相对复杂的一类变更，对于同时存在多个变更事项的情况，原料药的生产工艺变更皆应视为主要变更。应充分评估原料药的工艺变更对其他事项所带

2、来的风险一、前言2、与原料药工艺变更研究相关的技术要求《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》《化学药物杂质研究技术指导原则》《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》“关于按CTD格式撰写化学药品注册申报资料有关事项的通知”（国食药监注【2010】387号）附件ICH指导原则Q7、Q8、Q9、Q10、Q11一、前言3、强调两点变更研究≠简化的研究变更会引发风险对于原料药的生产工艺变更，这两点尤其重要二、原料药生产工艺变更研究和评价的一般原则二、一般原则1、总体要求变更研究指导原则中的要求：不应对药

3、物的安全性、有效性和质量可控性产生负面影响；新要求：变更申请时的生产工艺研究和控制、质量研究和控制等皆应参照现行技术要求进行；生产工艺变更后，新工艺原料药的质量不仅要不低于原产品，其质量还应符合现行的技术要求。二、一般原则2、变更的分类变更研究指导原则：按程度分类Ⅰ类变更Ⅱ类变更Ⅲ类变小大Ⅰ类变更：变更试剂、起始原料的来源Ⅱ类变更：变更试剂、中间体、起始原料的质量标准Ⅲ类变更：变更反应条件、合成路线……变更程度越大，所引发的风险越高；变更程度的大小是相对的，有时Ⅰ类变更也可能会对终产品的关键质量属性产生重要

4、影响，应进行系统的研究与验证来评估变更所引发的风险。二、一般原则3、原料药生产工艺变更研究的逻辑基于风险控制基于科学变更研究和风险控制的主体----申请人生产工艺的变更可能对产品的安全、有效和质量可控性带来风险分析变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，并通过系统的研究与验证来评估这种变更是否可控明确变更的风险能否接受，以确定变更是否可以实施制订风险控制的有效措施三、原料药生产工艺变更的技术要求三、技术要求1、原料药工艺研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；（2）明确生产工艺路线，论

5、证并制定起始原料；（3）研究确认可能对原料药的CQAs产生影响的物料属性（如起始原料、中间体的属性）及工艺参数、确定关键工艺参数（CPPs）（4）研究确定物料属性、工艺参数与原料药CQAs的关联；（5）制定相关的控制策略、包括对物料属性的控制（如起始原料、中间体）、过程控制、终产品的控制。（6）生产工艺放大——原料药制备研究技术指导原则（7）工艺验证——CTD格式申报的技术要求三、技术要求2、原料药生产工艺变更研究的研究内容（1）明确原料药的关键质量属性（CQAs）；（2）质量分析分析：根据变更程度的大小及

6、变更对原料药CQAs的影响进行风险分析，明确风险控制策略和需要进行的相关研究内容；（3）如变更涉及起始原料，应论证起始原料选择的合理性；（4）如变更涉及工艺步骤的变更，应研究确认变更后得生产工艺各步骤、尤其是变更步骤的所涉及的关键工艺参数是否需要进行调整；三、技术要求（5）研究确定相关的控制策略是否需要进行相应的调整，以实现变更所引起风险的有效控制；（6）综合评估变更能否实施，并经工艺验证得以确认；（7）结构确认方面，根据变更具体情况确定研究内容，研究变更是否引起原料药化学结构的变化、CQAs的变化（杂质谱

7、、晶型、粒度等）；（8）针对变更可能对质量产生的影响进行相关的质量研究，验证方法学是否适用，质控限度是否需要调整；（9）研究确定变更是否引起原料药稳定性的变化。三、技术要求3、几类重要变更的主要研究内容和技术要求目前申报量较大的几类重要变更：变更整个工艺路线缩短合成路线变更反应条件和参数、变更某步或几步反应以上几类变更皆属于Ⅲ类变更。三、技术要求重要变更之一——变更整个工艺路线动植物提取化学合成微生物发酵化学合成三、技术要求工艺路线A工艺路线B原工艺路线变更后工艺路线三、技术要求风险分析：该类变更的风险更高

8、工艺控制与质量控制（如杂质谱）与原来基本无可比性。研究要求：基本等同于新申请研究内容参照“原料药生产工艺研究的研究内容”进行。三、技术要求重要变更之二——缩短生产工艺将原工艺的前面步骤转到联营企业或委托其他企业生产购买其他公司按化工产品生产的中间体原工艺：变更工艺后，以E或F为起始原料经1-2步反应生成API。三、技术要求风险分析：变更的风险更高变更后工艺路更短，新起始原料的质量波动可能会对终产品的CQAs产生直