干细胞增殖分化调控课件

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1、干细胞发育过程中增殖分化调控细胞生长细胞代谢细胞增殖细胞分化细胞通讯细胞衰老细胞死亡……细胞类型形成组织器官形成个体发育基因表达调控干细胞的重大生命活动：环境因素增殖周期中的干细胞G1期G2期S期M期死亡(细胞凋亡)分化、衰老G0期癌变干细胞的命运细胞增殖自我更新干细胞的调控干细胞的调控是指在适当的条件下，对干细胞的增殖和分化进行调控，使之向指定的方向发展。内源性调控外源性调控内源性和外源性等多种因子组成的复杂网络共同作用,决定了干细胞的命运。干细胞的发育之路未分化的干细胞要经历一个分化为机体各种组织结构和细胞类型的历程。研究的目的是竭力想弄明白干细胞在

2、内外环境因素的调节下如何沿着这个通路前进,变成特殊的组织类型的。(一)内源性调控干细胞自身有许多调控因子可对外界信号发生反应从而调节其增殖和分化细胞内蛋白：如细胞周期中的蛋白、激酶等调控细胞的增殖、分化。2.转录因子在胚胎干细胞中转录因子Sox2、Oct4和Nanog,也许还有其它尚未发现的蛋白因子,组成一个“委员会”,直接指挥着胚胎的早期生长发育OCT4、SOX2和NANOG这三个转录因子对ES细胞基因转录具有关键性的调控作用，维持胚胎干细胞的多能性。外源性调控干细胞的分化可受到其周围组织及细胞外基质等外源性因素的影响,特别是干细胞壁龛，即存在于器官或

3、组织中的可以维持干细胞的自我更新及避免分化的微环境，包括壁龛细胞、细胞外基质和来源于壁龛细胞的可溶性因子.干细胞特征的维持与干细胞所处的壁龛微环境有密切关系。干细胞壁龛可通过与干细胞之间的直接和(或)间接作用，发挥多重生物学功效.1锚定干细胞并调控其处于G0期干细胞寄居在组织或器官特定的壁龛中，这与干细胞和壁龛成分之间表达的黏附分子有关。钙粘蛋白(cadherin):骨髓造血微环境中，HSCs能定居于以成骨细胞为主的壁龛中就与N-cadherin有关整合素(integrin)介导的细胞黏附是普遍存在的壁龛锚定干细胞的机制:干细胞表面的整合素可以介导干细胞

4、与ECM之间的黏附，从而使干细胞定居于壁龛中.参与信号转导。干细胞的“归巢”:HSCs在细胞因子的趋化作用下最终进入宿主骨髓的HSCs壁龛中干细胞壁龛还为干细胞提供了一个控制增殖、抑制分化的微环境.2维持干细胞的自我更新和分化间的平衡干细胞功能是双重的，既要维持干细胞的自我更新，同时也存在细胞的分化。3调控干细胞命运干细胞壁龛为干细胞提供一个保护性微环境，不受外部诱导分化因素的影响而维持干细胞未分化状态。壁龛成分——壁龛细胞、细胞外基质和来源于壁龛细胞的可溶性因子可以通过与干细胞发生直接或间接的作用，从而调控干细胞。壁龛信号的变化可引起干细胞命运的改变。

5、（1）通过分泌因子,控制干细胞增殖或分化（2）膜蛋白介导的干细胞调控作用有些信号是通过细胞-细胞的直接接触起作用的。三、ES细胞保持增殖,不分化的信号通路①白血病抑制因子(LIF)/STAT3途径;②骨形成蛋白(BMP)途径;③Wnt途径1.LIF/STAT3途径LIF属于IL-6家族的细胞因子,在体外,白血病抑制因子(LIF)可通过激活STAT3信号转导来维持小鼠ES细胞的未分化状态。LIF的受体包括LIF特定的受体亚单位LIFRβ和IL-6细胞因子家族共有的信号转导子gp130。LIF和LIFR-gp130信号复合物结合后至少激活了三条胞内下游途径:

6、(1)Jak-STAT途径;(2)Erk-MAPK途径；(3)c-yes途径。LIF/gp130通路在小鼠ES细胞多潜能性维持中的作用LIF诱导JAK/STAT3,Ras/Raf/MAPK/ERK1/2,ERK5/RSK/CREB和cYes等多条信号通路.LIF/JAK/STAT3通路通过抑制分化维持小鼠ES细胞的多潜能性.LIF/gp130或磷酸化的JAKs激活的Ras/Raf/MAPK/ERK1/2通路促进小鼠ES细胞分化.ERK5/RSK/CREB和cYes信号通路都促进小鼠ES细胞的存活和多潜能性的维持,但详细的机制还不清楚.“?”代表通路中的未

7、知因子(1)通过与受体结合激活JAK-STAT信号通路参与维持干细胞的未分化状态和自我更新.LIF+受体结合——二聚化，通过JAK激酶介导STST-3发生酪氨酸磷酸化。JAK-STAT信号途径1、 配体与受体结合导致受体二聚化；2、 二聚化受体激活JAK；3、JAK将STAT磷酸化；4、STAT形成二聚体，暴露出入核信号；5、STAT进入核内，调节基因表达。(2)Erk-MAPK途径在接头分子SHP2和Gab1参与下激活Ras-Erk丝裂原活化蛋白激酶级联反应。RAS信号途径配体→RPTK→adaptor→GEF→Ras→Raf（MAPKKK）→MAPK

8、K→MAPK→进入细胞核→转录因子→基因表达。受体酪氨酸激酶（RPTK）结合信号