解偶联蛋白与肝缺血再灌注损伤

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1、解偶联蛋白与肝缺血再灌注损伤【关键词】解偶联蛋白;缺血再灌注损伤;肝脏解偶联蛋白(uncouplingproteins,UCP)位于线粒体内膜上，是线粒体阴离子载体蛋白大家族(mitochondrialanioncarrierproteins,MACP)的成员，目前已知有5种。在缺血再灌注损伤(ischemia-reperfusioninjury,IRI)中，线粒体解偶联蛋白通过解偶联作用减少细胞内ROS(reactiveoxygenspecie，活性氧簇)的产生，在一定程度上减轻了脂质过氧化反应，起到保护细胞的作用

2、。但是由于解偶联使得细胞内的ATP的合成减少，在细胞急需能量是无法获得足够的ATP。目前对线粒体解偶联蛋白在各脏器缺血再灌注损伤中的作用存在争议。本文就解偶联蛋白的基因定位、蛋白的空间结构、不同组织表达的特异性等及其肝缺血再灌注损伤中的研究进行综述。　　1解偶联蛋白　　目前已知有5种解偶联蛋白，包括UCP1、UCP2、UCP3、UCP4、UCP5/BMCP1。分子量大约在32kDa，其中UCP1、UCP2和UCP3分质量在31到34kDa之间，而UCP4和UCP5/BMCP1在36到38kDa之间，分成3个结构域，每

3、个结构域大约有100个氨基酸。解偶联蛋白都是碱性蛋白质，pHI大约为9。不同的UCP在不同组织具有表达的特异性。在5种解偶联蛋白中与缺血再灌注损伤相关的是UCP1、UCP2和UCP3。　　1.1解偶联蛋白基因的定位及在不同组织的表达UCP1基因定位于4号染色体q28-q31上，6个外显子和5个内含子。一般认为是在棕色脂肪组织中高表的。但是也有研究发现在皮肤衍生细胞中也表达，同时受到激素如去甲肾上腺素和9顺式维甲酸的调节[1]。　　UCP2基因定位于11号染色体q13[2]，基因全长8.7kb，包含8个外显子，7个内

4、含子[3]。UCP2的mRNA广泛存在与人和啮齿类动物的大多数组织中，UCP2在多种组织如白色棕色脂肪组织、肌肉、心、肺、肾和淋巴细胞等均有表达[4]。　　UCP3基因定位于11号染色体q13[2]，与UCP2基因相距75～150kb。UCP3基因全长8.5kb，至少7个外显子，产生2个转录产物[5]，分别为短型UCP3(UCP3(S))和长型UCP3(UCP3(L))。其中UCP3(S)与UCP3(L)相比缺C乏端的外显子7。UCP3在骨骼肌中表达，其不同的亚型受到不同剪接因子的正调节。UCP3的选择剪接受到剪接因

5、子ASF/SF2和转录因子PPAR-gamma的共同调节。ASF/SF2的活化生成的产物为长型UCP3(UCP3(L))，是通过抑制位于内含子中的断裂信号和加A信号，这些信号能过早终止信使RNA的延长。PPAR-gamma通过直接与ASF/SF2相互作用激活这个过程[6]。　　UCP4基因定位于6号人类染色体q11.2-q12。UCP4转录产物在胎儿和成人脑组织中高度表达，但是在脊索、髓质、胼胝体、黑质的表达丰度低[7]。　　UCP5/BMCP1基因定位于大鼠X染色体上和人类Xq24。UCP5基因的转录产物在人类和小

6、鼠多种组织中都表达，但是在脑和睾丸中高表达。Northern分析小鼠、大鼠、人类的组织发现这个基因主要在脑中表达，而且是其他低表达组织的30倍。脑组织原位杂交分析，大脑皮层、海马、丘脑、杏仁核和下丘脑特别丰富[8]。　　1.2解偶联蛋白的空间结构目前研究发现线粒体解偶联蛋白都是以同源二聚体的形式存在。每个亚基由3个结构域组成，每个结构域含有2个α螺旋，而α螺旋由亲水环连接。多肽链穿梭线粒体脂质双层6次(即6个跨膜片段)，氨基端和羧基端位于膜的胞浆侧，而亲水环位于线粒体基质侧。基于UCP1的每个亚基含6个跨膜片段，而且

7、含有嘌呤核苷酸结合部位元件，当嘌呤核苷酸结合后对其活性有抑制作用的基础，AmaliaLedesma等[9]通过计算方法，同时考虑其生物化学和序列分析构建跨膜模型。其要点如下:(1)6个跨膜α螺旋(TMHs)连接形成一个反向螺旋管。(2)TMHs是两性分子，疏水氨基酸残基朝向脂双分子层。(3)在管的轴中，基质环(即亲水环)没有穿透。(4)轴的两极组成转运通道。光亲和标记和诱导突变研究确认有UCP1许多区域与核苷酸相互作用。但是AmaliaLedesma等构建的模型中核苷酸结合位在管轴的的内部。嘌呤环与基质环相互作用，而

8、通过聚磷酸酯链与TMH中的精氨酸残基稳定相互作用，它的侧链朝向螺旋管轴。　　1.3解偶联蛋白在缺血再灌注损伤中的作用　　1.3.1解偶联作用UCP促进阴离子从线粒体膜内侧向外侧转运和质子从线粒体膜外侧向内侧反向转运，从而破坏内膜两侧的质子电化学梯度，使ATP的生成受到抑制，以电化学梯度储存的能量以热能形式释放。等[12]通过转染原型解偶联蛋白U