常染色体显性遗传多囊肾病发病机制诊断及治疗课件

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1、常染色体显性遗传多囊肾病发病机制、诊断及治疗梅长林第二军医大学长征医院肾内科解放军肾脏病中心肾囊肿定义肾小球囊至集合管任一节段达到200μm的局部扩张，称为肾囊肿。当囊肿长至几毫米大小时，即与肾单位脱离，形成封闭的囊腔。多囊肾病的囊肿形成分子发病机制表1肾脏囊肿性疾病的分类遗传性非遗传性常染色体显性遗传发育异常性常染色体显性遗传性多囊肾病髓质海面肾VonHippel-Lindaudisease(VHL病)肾囊性发育不良结节硬化症多囊性发育不良成人型髓质囊性病下尿道梗阻相关性囊性发育不良常染色体隐性遗传弥漫性囊性发育不良常染色体隐性遗传性多囊肾病获得性青年型肾消耗病单纯

2、性肾囊肿其他伴肾囊肿的罕见综合征低钾性囊肿病X-连锁获得性囊肿病口-面-指综合征Ⅰ型遗传性肾囊性疾病疾病遗传人染色体小鼠染色体OMIM*登记号ADPKD(PKD1)显性16p13.317601313ADPKD(PKD2)显性4q21-q235173910ARPKD隐性6p12-p21.1263200髓质囊性肾病显性1q21174000肾消耗病隐性2q1312256100VonHippel-Lindou显性3p25-3p266193300结节硬化症(TSC1)显性9q34191100结节硬化症(TSC2)显性16p13.317191092多囊性肾发育不全家族性6p143

3、400常染色体显性遗传性多囊肾病AutosomalDominantPolycysticKidneyDisease(ADPKD)定义流行病学病因及遗传学发病机理临床表现诊断治疗ADPKD定义ADPKD是指肾单位囊性扩张，在两侧肾脏形成三个以上囊肿的一种遗传性疾病。多囊肾正常肾脏ADPKD流行病学ADPKD是最常见的遗传性肾病，人群发病率1/400~1/1000，美国约有60万人患此病，全世界大约有一千二百五十万患者。ADPKD占终末期肾衰病因8~10%。病变累及多个脏器系统。可发生于任何年龄。病因及遗传学病因：遗传≥90%，自发性突变≤10%1957年，Dalgaard

4、随访284名病人及其家系，首次提出多囊肾病是一种常染色体显性遗传性疾病。其特点有：(1)患者多为杂合子(2)代代发病(3)男女发病相等(4)1/2子代发病(5)致病基因外显率为100%一ADPKD家系IIIIIIADPKD基因的染色体定位PKD2PKD1分子遗传pkd2ws25/ws25、pkd2ws25/-小鼠和人ADPKD的肾脏图象MolecularGeneticsandMetabolism,Vol.69,1-15,2000分子发病机制ADPKD病理肾脏肿大、变形。从皮质到髓质充满大小不等圆形囊肿，小的肉眼几乎看不到，大的直径数厘米。双肾可重达4,000克以上，通

5、常每侧肾平均500~1000克。每侧肾超过500克可有临床症状，超过1000克开始出现肾功能不全。ADPKD病理根据起源的肾小管阶段不同，分为近端囊肿和远端囊肿。近端囊肿起源于近端小管，与肾小管及肾小球囊相通，囊肿液各种物质浓度与肾小球囊原尿相似。远端囊肿起源于远端肾小管，与肾小管不相通。囊肿液各种物质浓度与原尿不同。提示溶质经上皮转运。囊肿与囊肿之间有多少不等的组织，亦有肾小球硬化，肾小管萎缩，间质纤维化等。ADPKD的临床表现肾脏表现：形态、功能、激素分泌、并发症。肾外表现：胃肠道、心血管、生殖系统、其他ADPKD的临床表现颅内动脉瘤二尖瓣脱垂肝脏囊肿肾脏囊肿腹壁

6、疝前列腺囊肿ADPKD的肾脏形态及功能改变肾脏表现发生率形态改变肾囊肿100%肾腺瘤21%囊肿钙化常见功能改变肾脏浓缩功能减退100%尿枸橼酸排泄降低67%尿酸化功能受损未明ADPKD肾脏分泌激素的改变肾脏表现发生率肾素分泌增加见于所有高血压病人促红素产生增加终末期肾衰病人ADPKD的肾脏并发症并发症发生率高血压>80%ESRD血尿/出血50%急、慢性疼痛60%泌尿系感染常见肾结石20%肾功能衰竭45%(60岁时)ADPKD的消化道表现消化道表现发生率肝囊肿~50%胆管癌罕见先天性肝纤维化罕见胰腺囊肿~10%结肠憩室80%(ESRD)ADPKD的心血管及生殖系统并发症

7、临床表现发生率心血管心瓣膜异常26%颅内动脉瘤5-10%胸或腹主动脉瘤未明生殖系统卵巢囊肿未明睾丸囊肿未明精囊囊肿未明ADPKD诊断与鉴别诊断一、确定诊断1.家族史2.影像学检查●肾脏B超检查：快速、价廉，非创伤性可同时检查多个脏器。诊断标准：双侧肾脏至少存在三个或三个以上的囊肿，每侧肾脏至少有一个囊肿。诊断的假阴性率与年龄有关。年龄10岁20岁30岁假阴性率(%)462814●CT检查较B超敏感，可发现更小囊肿。3.连锁分析条件(1)家系成员必须明确诊断(2)标记物基因与ADPKD基因之间的距离要小，这样可降低有丝分裂时重组率。4.微卫星灶多态性分