药物代谢与cyp酶课件

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1、药物代谢与CYP450酶点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本背景2006年FDA发布了针对药品生产厂家的《FDA关于药物相互作用研究指南(草稿)》。应在新药开发过程中确定该药物的代谢作用，同时探究其与其它药物的相互作用，作为适当评价安全性和有效性的一部分。——FDA指南反映了FDA的一个观点：即新药的代谢规律应该在开发阶段予以考察，新药与其他药物相互作用也应该在开发阶段进行探讨，这些都将作为新药安全性和有效性评价资料的一部分。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本背景为避免有害药物代谢性相互作用的发生，应认识药物

2、代谢的酶学基础，了解药酶的常见底物、诱导剂和抑制剂，合理选用同类药品。用药个体化差异很大程度上由于代谢酶的遗传多态性。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本概念药物相互作用一般分为药动学相互作用和药效学相互作用两大类。药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄4个阶段,其中代谢性相互作用发生率最高,约占药动学相互作用40%，临床意义最为重要。药物代谢性相互作用是指2种或2种以上药物同时或先后序贯用药时，对代谢环节产生影响，疗效增强或产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本药物的

3、作用以及副作用源自药物在作用部位的浓度，通常与血药浓度有关，后者又受到药物吸收、分布、代谢和/或排泄的影响。药物进入体内后可以通过原型的形式或者代谢成一种、多种有活性的或无活性的代谢产物被清除。体内药物浓度的主要调节因素之一是清除率。代谢是决定清除率的重要因素之一。药物的清除或代谢作用通常是通过肝脏代谢，或是肾脏的排泄途径。当药物主要以代谢方式清除时，代谢途径对药物的安全性和疗效以及使用说明有很大的影响。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本CYP450酶CYP酶，也称细胞色素氧化酶P450，是一组结构和功能相关的超家族基因

4、编码的同工酶。由血红素蛋白、黄素蛋白（NADPH-细胞色素C还原酶）及磷脂三部分组成。主要存在于肝脏细胞平滑肌内质网内，也称肝微粒体混合功能氧化酶。在还原状态下可与CO络合，用紫外分光光度法扫描，在波长450nm处有特征性强吸收峰而得名。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本CYP450酶参与体内内源性物质（如脂肪酸、维生素、胆酸）和外源性物质（如药物）的代谢，主要负责化合物体内转化的氧化、还原、水解3种I相反应，使其更易于从体内排出。P450酶被认为已存在了350万年，在细菌、真菌及动植物中均可发现其存在。点击添加文本点击

5、添加文本点击添加文本点击添加文本CYP450酶命名族：氨基酸序列有40%以上的同源性，族用阿拉伯数字，如CYP1、CYP2亚族：氨基酸序列有55%以上同源的酶组成，亚族用大写英文字母，如CYP1A、CYP2D具体的酶：用阿拉伯数字加以区分，如CYP1A2、CYP2D6，基因则用CYP2D6表示点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本CYP450酶特点特异性低活性有限(酶饱和)个体差异大可被药物诱导或抑制临床意义底物竞争性抑制非线性药代动力学(安全性小)基因多态性，个体化治疗药物代谢性相互作用点击添加文本点击添加文本点击添加文本

6、点击添加文本与药物代谢相关的CYP450酶涉及药物代谢的CYP主要为CYP1、CYP2、CYP3约占总肝P450含量的70%3个家族中7种重要的亚型：CYP1A2、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C19、CPY2D6、CYP2E1和CYP3A4承担着P450酶系90%的功能和作用，参与了近70%药物的代谢，肠道I相代谢70%由CYP3A4催化。点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本药物与CYP450酶的关系酶的底物抑制剂（inhibitors）药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%诱导剂（ind

7、ucers）药酶活性增强，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本CYP450酶的抑制竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢。机制基础抑制：也叫自杀性抑制，如大环内酯类经CYP3A4代谢，代谢物可与P450分子中血红蛋白的亚铁形成亚硝基烷烃复合物而使酶失活。非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2点击添加文本点击添加文本点击添加文本点击添加文本酶

8、强抑制剂（AUC升高≥5倍）中抑制剂（2倍≤AUC升高≤5倍）弱抑制剂（1.25≤AUC升高≤2倍)1A2氟伏沙明环丙沙星、美西律、普罗帕酮、齐留通阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米2C9胺碘酮、氟康唑2C