13基因突变与dna损伤修复

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1、基因突变与DNA损伤修复主讲：杨在君本章主要内容点突变及其分子效应点突变的诱变剂自发突变动态突变DNA损伤修复机制基因突变的检测一、点突变及其分子效应2、点突变的类型1、概念：pointmutation:指单个碱基的改变，简言之突变发生在基因的一个“点”上。类型碱基替换碱基增加及缺失转换：PyPy;PuPu，多见颠换：PyPu;PuPy，少见插入1个碱基对删除1个碱基对3、点突变的分子效应①同义突变（synonymousmutation):碱基序列的改变没有引起产物氨基酸序列的改变,与密码子的简并性有关。TACTTATUACUAUTyrTyrDNARNAAA（1）突变发生在基因编

2、码区内②错义突变（missensemutation):碱基序列的改变引起了产物氨基酸序列的改变。TACTTCCUACUCCTyrSerDNARNAAA有些错义突变严重影响蛋白质活性甚至完全无活性，从而影响了表现型。如果该基因是必须基因，则称为致死突变。有些错义突变的产物仍有部分活性，使表型介于野生型与突变型之间的中间类型，称为渗漏突变。有些错义突变不影响或基本上不影响蛋白质的活性，不表现明显的性状变化，称为中性突变。③无义突变（nosensemutation):某个碱基的改变使代表某种氨基酸的密码子变成了终止密码子，使蛋白质合成提前终止，因而蛋白质产物一般是没有活性的。TACTT

3、AAUACUAATyr终止DNARNAAA④移码突变（frameshiftmutation):由于插入或缺失单个或几个（非3个）碱基，从而改变了自突变位点到开放阅读框的终止密码子间的全部序列。（2）突变发生在基因非编码区内4、可逆转的突变效应当某个基因A突变成a以后，也可以再向反方向发生突变，回复成原来的A，并使表型恢复原状，这叫回复突变（reversemutations/reversion/backmutation）正向突变（Forwardmutation）：是引起基因型从野生型变为突变型的突变。Aa回复突变正向突变（1）真正回复（truereversion)对原来突变的严格逆

4、转AAA(Lys)GAA(Glu)AAA(Lys)wild-typemutantwild-typeReverseForwardTruereversion（2）抑制（基因）突变（suppressormutation)一种突变的效应可由另一种抑制基因突变（suppressormutation）来减少或取消，即：在不同于原来的位点的突变（也叫第二或第二点突变Second-sitemutation）a//xReversea//xb//ysuppressor5、功能丧失突变和获得功能的突变（1）功能丧失突变（lossoffunctionmutation)蛋白质的活性减弱或消除，通常为隐性突

5、变。（2）获得功能的突变（gainoffunctionmutation)这种突变赋予了蛋白质异常的活性，并可能产生新的表型。13.2点突变的诱变机制诱发突变（inducedmutation）：由各种诱变剂诱发产生的突变。诱变剂（mutagen）：凡是可以诱发基因突变的因素（物理，化学）称为诱变剂，某些诱变剂往往同时具有致癌作用，因而又称为致癌剂（carcinogen）。诱变剂的作用机制：（1）取代DNA中的一个碱基；（2）改变一个碱基使之在DNA复制中发生错配；（3）破坏一个碱基使其在正常情况下不能和任何碱基配对。1、碱基类似物：其分子结构极其相似于DNA分子中的正常碱基，故可以

6、结合进复制的DNA链中去。（1）5-溴尿嘧啶（5-BU）：引起突变的原因是：它们能够以互变异构体的状态形式存在。一种普通状态（酮式）和一种稀有状态（烯醇式）两种状态中的每一种状态与DNA的一种不同的碱基配对，结果产生碱基对替换突变（substitutionmutation）。5-BU诱变机制（2）2-氨基嘌呤（2-AP）：引起突变的原因是：它既可以作为腺嘌呤的类似物与胸腺嘧啶配对，当发生质子化后又可以与胞嘧啶发生错配。2AP诱导碱基转换突变，可以从AT→GC或GC→AT，取决于它最初整合进入DNA时的状态。2、碱基改变：某些诱变剂并不掺入DNA而是通过碱基改变（basealter

7、ation)从而造成特异性的碱基错配。（1）烷化剂烷化剂是带有一个或几个不稳定烷基的化合物，能同碱基起作用，使之带上烷基（～CH3，－CH2CH3），继而引起复制时碱基错配。烷化剂种类很多，比较常用的有：乙基甲磺酸（Ethylmethanesulfonate，EMS）亚硝基胍（Nitrosoguanidine,NG）（2）嵌入剂嵌入剂原黄素（proflavin）吖啶橙（acridine）溴化乙淀（Ethidiumbromide）嵌入剂是一些扁平的分子，可以嵌入DNA的碱基对之间，