cml的tki治疗机制及副作用课件

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1、CML的TKI治疗机制及副作用2CML研究和治疗的里程碑184519601973198319861996199920012003200520072009Virchow和Bennet首次描述CML(“whiteblood”)发现Ph染色体(Nowell/Hungerford)揭示Ph染色体的机制t(9;22)(Rowley)发现C-Abl酪氨酸激酶在Ph染色体易位中的作用发现Bcr-Abl融合蛋白Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂的研发ASH对CML治疗推荐：白消安,羟基脲,IFN-,或异基因骨髓移植伊马替尼被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CM

2、L患者伊马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者1.SilverRT,etal.Blood1999;94:1517–362.BaccaraniM,etal.Blood2006;108:1809–203.BaccaraniM,etal.JClinOncol2009;27:6041–51ASH=AmericanSocietyofHematologyBMT=bonemarrowtransplantELN=EuropeanLeukemiaNet;IFN=interferon2001年伊马替尼（诺华）被批准用于治疗IFN-α治疗失败的CML患者2003年伊

3、马替尼被批准用于治疗新诊断CML患者2012年格尼可上市2014年依尼舒上市3酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗CML第一代TKI甲磺酸伊马替尼（Imatinib）一种选择性的酪氨酸激酶抑制剂，可抑制Bcr-AblKITPDGFR-A/BC29H31N7O•CH4SO3分子量589.7PDGFR=platelet-derivedgrowthfactorreceptor;Ph=Philadelphiachromosome.Drukeretal.NatMed.1996;2:561.酪氨酸激酶的作用6CML异常酪氨酸激酶BCR-ABL和酪氨酸底物结合示意

4、图7右图显示络氨酸蛋白BCR-ABL对底物上络氨酸进行磷酸化的作用机制：1.ATP为BCR-ABL的酶催化功能提供能量；2.BCR-ABL与ATP结合，将一个磷酸基团从ATP转移到底物的络氨酸残基上；3.ATP的一个磷酸基团被移除后变为ADP；4.转移磷酸基团的同时引发了细胞内的信号传递，而且不依赖于配体与细胞表面受体的结合。Bcr-Abl信号转导途径PPPADPPPPPATP信号通路Bcr-Abl底物效应器SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683ScheijenandGriffin.Oncogene.200

5、2;21:3314.ADP=adenosinediphosphate;ATP=adenosinetriphosphate;P=phosphate.TKI的作用机制：PPPPATPTKIBcr-AblSavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.TKI阻止BCR-ABL蛋白激酶介导的磷酸基团向络氨酸残基转移，组织底物磷酸化及后续反应。底物效应器10BCR-ABL蛋白结构示意图失活构象活化构象伊马替尼只能与失活构象BCR-ABL结合BCR-ABL的构象在不断地进行着从失活到活性的变换，而伊马替尼只能结合失活构象的B

6、CR-ABL。伊马替尼一旦与BCR-ABL结合，BCR-ABL就会保持失活构象不变，并可能出现下列情况：阻断ATP与BCR-ABL激酶的结合，BCR-ABL一直保持失活状态两者的结合能防止底物磷酸化从而阻断信号转导通路，抑制CML细胞的生长，促进其凋亡伊马替尼还能诱导P环的结构发生改变，而P环能优化结合时的亲合力；P环还能影响失活构象BCR-ABL的稳定程度11121.MeloJV,etal.CancerLett2007;249:121–132.Figure:ReprintedfromCancerCell,Volume2,ShahNP,eta

7、l.,MultipleBCR-ABLkinasedomainmutationsconferpolyclonalresistancetothetyrosinekinaseinhibitorimatinib(STI571)inchronicphaseandblastcrisischronicmyeloidleukemia,117–125,Copyright(2008),withpermissionfromElsevier.伊马替尼与ABL激酶区结合的3D结构图直接削弱伊马替尼的结合1ATP结合位点（P环）1催化结构域1活化环1BMSPri

8、vilegedandConfidentialInformation.ForInternalPurposesOnly13伊马替尼–CML治疗的革命ima