cyp2e1基因多态性与胃癌易感性的研究进展

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1、CYP2E1多态性与胃癌易感性的研究进展摘要：胃癌的发生是一个遗传和环境等多因素共同作用的过程，人体对内外源性致癌物的代谢能力影响个体对胃癌的易感性。影响胃癌遗传易感性的代谢酶基因主要有：与I相代谢有关的CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19和与II相代谢有关的GSTM1、GSTT1基因等。代谢酶基因多态性在胃癌发病中的重要作用已被越来越多的研究所证实。其中CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的关系的研究是胃癌分子生物学研究的一大热点，本文就近年来关于CYP2E1基因多态性与胃癌易感性研究进展作一综述。关键词：胃癌

2、；基因多态性；细胞色素P450;CYP2E1胃癌是常见的恶性肿瘤之一；每年新发的胃癌患者，在全世界约为100万，在我国约20万［1］。人群中存在易感个体是由于一些肿瘤发生相关的基因存在多态性，而针对某一个体，一个基因座位可以存在多个等位基因，且无法用突变来解释。其中代谢酶的基因多态现象是肿瘤易感性的重要方面，它决定了个体对环境中致癌物的不同易感性［2］。目前在肿瘤研究中代谢酶的遗传多态性对环境致癌物的致癌效应的作用受到日益重视［3］，其中I相代谢代谢有关的CYP2E1多态性与增加胃癌的发生、进展的风险有密切联系［4］

3、。现将CYP2E1基因多态性与胃癌易感性的相关性研究作一综述。1CYP2E1基因概述机体对外来化合物的代谢过程包括I相反应和II相反应，I相反应主要对外来化合物进行生物转化。II相反应则对I相反应代谢活化后所产生的亲电子中间体与体内的化合物进行结合反应。至今已经发现了7种CYP基因的遗传多态现象，它们是CYP1A1、CYP2A6、CYP2C9、CYP2C18、CYP2C19、CYP2D6和CYP2E1。这些多态与不同部位的肿瘤危险相关。其中与胃癌发生有关的有CYP1A1、CYP2E1、CYP2C19［5］。人CYP2

4、E1基因定位于染色体10q24.3-qter。YP2E1基因包括9个外显子和8个内含子，cDNA全长1497bp,由11413个碱基对组成，编码由493个氨基酸所组成的功能蛋白质，主要参与乙酰氨基酴、氯唑沙宗、乙醇、苯碱、亚硝胺的代谢。除在肝脏含量丰富外，近年发现在食道、胃、肠、肾等肝外组织有不同程度表迗，活性受诸多因素影响。临床研究发现，CYP1A1,CYP2E1基因的多态性与胃癌遗传易感性有内在的联系［6］。其中CYP2E1编码的二甲基亚硝胺D-脱甲基酶是参与亚硝胺及其前体物和低分子量南代烃类化合物在体内代谢的主

5、要酶类［7］。2CYP2E1基因致胃癌发病的机制CYP2E1基因表达的二甲基亚硝胺D—脱甲基酶主要在肝脏表迗，参与亚硝胺及其前体致癌物N—亚硝基二甲胺和N一亚硝基四吡咯烷的代谢［8］。CYP2E1主要参与亚硝胺及前致癌物的代谢，还参与黄曲霉素及四氯化碳的活化代谢，使前致癌物变成活化的终致癌物［9］。CYP2E1基因存在6种限制性内切酶片段长度多态性，分别为TaqI、RsaI、DraI、MspI、RFLP多态以及5’端调控区RsaI/PstI多态。其中最常见的，也是影响CYP2EI基因表达的是Dral多态和5’端的Rs

6、aI/PstI多态［10］。DraI多态是由于野生型基因(用D表示)在第6个内含子区域存在酶切位点，而突变型基因(用C表示)在此区域第7668位点发生T一A的替换点突变，Dral酶切位点消失［11］。因此，CYP2E1DraI多态存在3种基因型，分别为野生基因型DD、杂合基因型CD和纯合突变型CC基因型。RsaI/PstI多态是位于CYP2E1基因5’端的2个连锁多态。RsaI/PstI多态存在3种基因型，分别为野生纯合型A(cl/cl)、杂合型B(cl/c2)和突变纯合型C(c2/c2)［12，13］。3CYP2E

7、1基因多态性与胃癌关系的相关研究CYP2E1基因多态性与胃癌的发生、发展有着密切关系。已知大多数环境致癌物原先并不具备致癌活性，其进入人机体后需经体内微粒体混合功能氧化酶活化，转变成带有电子基团的终致癌物［14］。燕速［15］等对世居青海地区的新发胃癌的研究发现，CYP2E1Dral各基因型与不同分化程度的胃腺，CYP2E1基因Dral多态性位点携带突变基因型(C/D、D/D)者与高/高中分化胃腺癌的发生相关，是青海地区发生高/高中分化胃腺癌的危险因素；携带CYP2E1Dral野生纯合子(C/C)者与低分化胃腺癌的发

8、生相关，是发生低分化胃腺癌的危险因素。周涛等［16］研究表明，胃癌组cl/cl基因型的分布频率高于对照组，揭示了CYP2E1cl/cl基因型与胃癌遗传易感性相关。陈元鸿等［17］研究显示，携带CYP2E1c2/c2基因型个体的CYP2E1酶活性比cl/cl型或cl/c2型携带者的酶活性高，携带CYP2E1cl/c2或c2/c2基因型的个体比cl