treg细胞与肺部慢性疾病关系的研究进展(1)

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1、Treg细胞与肺部慢性疾病关系的研究进展(1)　　          作者：张明海朱友生潘金凤　　  既往认为机体内存在一种抑制性T细胞（Ts细胞），分泌抑制性细胞因子，抑制T细胞功能，调控机体的免疫平衡，但未能成功分离此类细胞。最近在人和小鼠体内都发现CD4+CD25+T细胞亚群具有显著的免疫抑制作用，可通过不同途径作用于多种靶细胞，从而对机体免疫应答进行精细的负调节，并称之为调节性T细胞（Treg细胞）[1]。已证实Treg细胞参与了过敏、传染性病原体、恶性病的发病过程的免疫调节，本文就Treg细

2、胞参与几种肺部慢性疾病的发病过程作一综述。  1Treg细胞的表型的发现  以前就有学者认为机体内存在一种具有负向调节功能的细胞，称为抑制性T细胞（Ts细胞），通过分泌抑制性细胞因子发挥免疫抑制功能,但未能成功分离出此类细胞。1995年,Sakaguchi等[1]发现在正常人和小鼠外周血及脾脏组织的CD4+T细胞中有一亚群持续高表达CD25分子的亚群,去除该类胞可诱导各种自身免疫性疾病的发生,据此表明该群细胞是一类重要的免疫调节细胞,将此类细胞命名为CD4+CD25+Treg细胞。  Foxp3是近年

3、发现的一个转录因子，是目前CD4＋CD25＋Treg最敏感的标记，属于forkhead/winged-helix转录因子家族的新成员，该蛋白的表达对CD4＋CD25＋Treg发育成熟和发挥抑制功能均具有重要作用。Foxp3基因高表达于CD4+T细胞群,组成性表达于机体的CD4+CD25+Treg细胞,介导CD4+CD25+T细胞在胸腺的发育、外周表达及功能维持。在人类，Treg细胞有一内含子保守区去甲基化对其功能具有严格的特异性，这个基因区域在Treg细胞中去甲基化，而在其它T细胞甚至于在TCR活化后

4、仍完全甲基化，FOXP3相对保守的非编码区（CNS1-3）决定了Treg细胞的增殖、种类、稳定性，其中CNS2调控着FOXP3的有效表达，因此认为FOXP3基因去甲基化是Treg细胞最可靠的指标[2]。  Treg细胞不断经受依赖CD28抗原刺激，会下调CD127的表达，或者可能是FOXP3控制了CD127的表达，IL-7受体在Treg低表达,与Foxp3表达呈负相关。因此借助CD127可以识别CD4+CD25+Treg细胞与活化的T细胞，只有低表达CD127的CD4+CD25+T细胞才是真正的调节性

5、T细胞[3]。  2Treg细胞来源和免疫调节机制  目前关于Treg细胞的来源仍不十分明确，但主要有两条途径:①CD4+T细胞前体在胸腺内经由阳性选择自然产生,称为自然性Treg细胞;②外周成熟CD4+CD25-T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有Treg细胞功能特征的细胞亚群，称为诱导的Treg细胞，此亚群又包括Trl和Th3细胞。最新研究发现,根据人胸腺、扁桃体、淋巴结和外周血中FOXP3+Treg细胞表面是否表达ICOS分子,可以将其分成FOXP3+ICOS+Treg和FO

6、XP3+ICOS-Treg两种细胞亚型。FOXP3+ICOS+Treg细胞通过IL-10、TGF-β抑制CD4+T细胞增殖,而FOXP3+ICOS-Treg细胞仅通过TGF-β来发挥功能[4]。  CD4+CD25+Treg虽然不产生IL-2,但却高表达CD25分子,能够与效应细胞竞争性结合IL-2,降低靶细胞对IL-2的反应性，并减少INF-γ、IL-2、TNF-α等细胞因子的产量，使Th1效应细胞无法得到生长信号而不能增殖。IL-2是效应T细胞早期产生的细胞因子，因此可能是激活Treg细胞产生抑制

7、效应的关键细胞因子[5]；在胸腺内发育成熟后成为nTreg细胞,抑制效能强，组成性表达CD25,细胞毒性淋巴抗原-4（CTLA-4）和糖皮质素诱发型肿瘤坏死因子受体（GITR）,它们主要是通过细胞接触机制发挥重要的生物学功能，与Ts细胞具有众多类似的功能特征。而iTreg细胞的抑制效能弱，Trl和Th3细胞都不表达CD25和Foxp3，但却对TCR的刺激高度敏感，分别主要是通过分泌IL-10和TGF-β发挥调节功能[6,7]；调节性T细胞也可影响其他T细胞和抗原提呈细胞的活性,导致细胞因子产生和分泌的

8、抑制,减少共刺激分子和黏附分子的表达,抑制增生,介导无能,在某些情况下通过促进细胞死亡来清除活化免疫细胞[8]。  3与慢性肺部疾病的关系  3．1支气管哮喘:支气管哮喘是由多种细胞特别是肥大细胞、嗜酸性粒细胞和T淋巴细胞参与的慢性气道炎症。Treg细胞能够影响Th1、Th2细胞的扩增和细胞因子的的产量，在哮喘免疫调节方面起重要作用。Tr1细胞能分泌细胞因子IL-10，IL-10能够抑制效应T细胞活化细胞因子的产生，抗IL-10单抗能消除过敏症状并能减少