抗癫痫药及抗惊厥药

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1、第16章抗癫痫药及抗惊厥药Chapter16AntiepilepticandAnticonvulsant林明栋中山大学药理研究室神经分子实验室是一种常见病和多发病之一，群体患病率约为3%～5%，无性别之差和年龄界限，在我国至少有500万名癫痫病人。其中10%的病人由于渐进的神经损伤而发生临床难治性的癫痫发作。癫痫第一节抗癫痫药Antiepileptic癫痫：大脑局部病灶神经元兴奋性过高,产生异常高频阵发性放电,并向周围扩布而引起的大脑功能失调综合征。临床表现：为突然发作、短暂的意识丧失、感觉功能或精神异常，反复发作

2、（运动、感觉、意识、精神等）脑功能紊乱，并伴有异常脑电图。癫痫发作示意图正常脑组织异常高频放电病灶癫痫发作的诱因遗传因素；炎症：脑部的炎症、中毒性脑病；外伤瘢痕；肿瘤；寄生虫病；焦虑、激动、失眠或劳累。两个经典的动物模型筛选抗癫痫药○最大电刺激休克模型（MES）筛选抗癫痫大发作、局限性发作的药物○戊四唑阵发性惊厥模型（Met）筛选抗癫痫小发作的药物杏仁核的点燃效应癫痫实验动物模型治疗癫痫药物简史抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢1912年合成苯巴比妥；1921年用于治疗癫痫。1938年苯妥英钠

3、(大仑丁)。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。到目前为止，并未发现疗效更好的药物。本类药物作用机制抑制癫痫病灶神经元的过度放电/作用于病灶周围正常神经元，抑制异常放电的扩散。受体机制：离子通道机制：兴奋抑制性神经元：与增强GABA介导的突触抑制作用有关:激动GABAA受体、促进GABA介导的Cl-通道开放（频率增加/时间延长）如BZs和PB。受体机制阻滞细胞膜离子通道,具有膜稳定作用。阻断Na+通道：苯妥英钠(Phenytoin)，卡马西平(

4、carbamazepine)。阻滞T型Ca2+通道：氟桂利嗪(flunarizine)和乙琥胺(ethosuximide)。离子通道机制抗癫痫药稳定细胞膜抑制病灶放电阻止异常放电的扩散Ⅰ主要用于治疗大发作和局限性发作的药物苯妥英钠(Phenytoin）大仑丁(dilantin)首选药1.口服吸收慢而不规则，达峰浓度时间可早于3小时，也可迟于12小时。2.本品呈强碱性(Ph=10.4)，刺激性大，故不宜肌内注射,宜静脉注射。体内过程4.血药浓度的个体差异较大，临床用药应个体化。3.血浆蛋白结合率约为90％，大部分经肝

5、药酶代谢为无活性的羟基苯妥英。3.高浓度时抑制神经末梢对GABA的摄取，从而增强GABA介导的突触后抑制作用。1.阻断电压依赖性Na+通道：降低细胞膜的兴奋性，从而能阻止癫痫病灶神经元的高频异常向正常脑组织扩散。药理作用2.阻断电压依赖性Ca2+通道：与抑制Ca2+的内流有关。1.抗癫痫：为常用抗癫痫药，是治疗癫痫大发作、局限性发作的首选药，对精神运动性发作疗效较好。临床应用2.治疗神经痛：用于治疗三叉神经、舌咽神经和坐骨神经等神经性疼痛。3.抗心律失常：治疗室性心律失常。1．胃肠道刺激：厌食、恶心、呕吐和腹痛等症

6、状；不良反应2．齿龈增生：多见于儿童和青少年，发生率约20％。3．神经系统反应：与剂量有关的反应，药量中毒出现为眩晕、共济失调、精神错乱或昏迷等。4．过敏反应：可发生皮疹、粒细胞血小板减少等。不良反应5．低钙血症和骨软化症：加速Vit.D代谢，所致。6．巨幼红细胞性贫血：抑制叶酸的吸收。7．其它反应：偶致畸胎，故孕妇慎用。静注过快，可致心律失常、心脏抑制。保泰松可与phenytoin竞争血浆蛋白的结合部位，增加其血药浓度。药物相互作用Phenytoin诱导肝药酶而加速多种药物如皮质激素、避孕药等的代谢和降低其药效。

7、Cimetidine等通过抑制肝药酶而提高phenytoin的血药浓度。Ⅱ主要用于治疗伴有精神症状的癫痫发作药物卡马西平(carbamazepine)首选药酰胺咪嗪卡马西平广谱抗癫痫药，是治疗伴有精神症状的精神运动性发作首选药物，是治疗单纯局限性发作和大发作的首选药物之一。抗抑郁作用；用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛)，疗效优于苯妥英。作用机制类似Phenytoin。不良反应：少见骨髓抑制，肝损害等。Ⅲ主要用于治疗小发作（失神性发作）的抗癫痫药乙琥胺（ethosuximide)癫癎局限性发作癫癎小发作患儿首选

8、药乙琥胺(ethosuximide)抑制T型Ca2+通道；是治疗小发作（失神性发作）的首选药。对其它类型无效。不良反应：胃肠道反应，可致精神行为异常，诱发精神病，偶见噬酸性粒细胞缺乏症或粒细胞缺乏症，甚至再障。Ⅳ主要用于治疗癫痫持续状态的抗癫痫药地西泮(diazepam)首选药地西泮(diazepam)作用于GABA受体，是治疗癫痫持续状态的首选药。静注时需