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1、卢芳等帕金森病的最新国内外研究进展第9期·1171·帕金森病的最新国内外研究进展卢芳刘树民杨婷婷(黑龙江中医药大学中医药研究院,黑龙江哈尔滨150040)〔关键词〕发病机制;临床治疗;帕金森病〔中图分类号〕R742.5〔文献标识码〕A〔文章编号〕1005-9202(2009)09-1171-04帕金森病(PD)是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特能因代偿作用,使得DA的毒性加速,或单胺氧化酶(MAO)-B征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴(降解DA生成H2O2)活性增高,或还原型谷胱甘肽缺乏,导致胺(DA)神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Lewy小体形成,H2
2、O2不能有效清除,并与还原型铁离子通过Fenton反应,生成导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中DA含量减少。该高度毒性的羟自由基。病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射氧化应激与线粒体功能障碍互为因果,恶性循环。氧化应受损。PD病情呈进行性加重,严重限制病人的活动能力及影激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ⅰ。另一方面,线粒响病人的生活质量,如果不进行积极有效的治疗,病人生存期体复合物Ⅰ的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前PD明显缩短,晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。发病机制中最为多数学者认同的学说。目前PD的发病机制尚未明确,已有研究表明与
3、遗传、环境因1.4谷氨酸的毒性作用在PD中,谷氨酸的神经毒性作用素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子机制如下:①亲离子型谷氨酸受体中的N-甲基-D-天冬氨酸〔1〕+缺乏等有关,是多种机制协同作用的结果。PD至今仍无有(NMDA)型受体受谷氨酸激活后,导致大量的细胞外Ca内效的治疗措施。++流,胞内Ca大量增加,激活Ca依赖性蛋白酶,导致神经元坏死和/或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成,引起线1PD的发病机制粒体功能障碍,这种毒性作用与NMDA受体无关。谷氨酸的神1.1DA、乙酰胆碱(ACh)等神经递质失衡学说DA为纹状经毒性作用与PD发生之间的关系渐被
4、重视,目前应用NMDA体内的抑制性递质,ACh为兴奋性递质,正常时两者处于动态受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗PD也是PD研究的热点〔4〕平衡状态。患PD时,黑质的DA神经元变性、脱落及黑质-纹状之一。体系统神经通路的神经纤维变性,导致DA显著减少,而ACh1.5免疫炎性机制已有多项研究认为免疫炎性机制可能参含量却无明显变化,DA的抑制作用降低,ACh的兴奋作用相对与了PD神经变性的发病过程。临床发现PD患者血液和脑脊〔2〕增强,两者动态平衡受到破坏,从而出现PD的症状。液中淋巴细胞数目增多,其脑脊液可引起体外培养的DA能神1.2线粒体功能障碍PD患者普遍存在着线粒体复合物Ⅰ经
5、元的死亡,同时患者体内免疫球蛋白复合物、细胞因子和C-活性下降,活性氧(ROS)生成增加。线粒体上的质子泵功能下反应蛋白等多项指标发生改变。因此,目前免疫炎症机制已成〔1〕降,膜电压降低和渗透性通道开放,从而触发凋亡过程。线粒为PD发病机制研究的又一热点。体复合物Ⅰ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性1.6细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、〔3〕物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致PD患者黑质细胞凋亡死亡的易感性。1.3氧化应激与脑内其他部位相比,黑质致密部暴露于较的可能原因:①线粒体功能缺陷与氧化应激;②细胞色素C:细高水平的氧化应激状态,原因有:①DA的
6、代谢过程中产生大量胞色素C在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子,起着重要作的自由基;②DA自身氧化形成的神经黑色素中含大量的铁离用;③凋亡诱导因子:它是一种57kD的双功能黄素蛋白,除具子,这种还原型铁离子可与DA代谢中产生的过氧化氢反应生有电子供体/受体功能外,还可独立作用于核染色质,具有促凋成高度毒性的羟自由基,进而导致脂质过氧化,黑质神经元凋亡作用。④金属离子:研究显示中脑黑质含色素的神经元具有亡。正常情况下,DA毒性产生的过氧化氢被还原型谷胱甘肽蓄积金属元素的特性,此部位多种金属元素的蓄积已被证实有2+清除,故不会造成危害。但在PD病人残存的DA神经元中,可促黑质细胞凋亡
7、的作用,有锰离子、Ca、铁离子、镁离子等。⑤Caspase:它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶,已经证实Caspase的激活都发生在细胞凋亡之前,属于凋亡起始因子,基金项目:教育部2006年度“春晖计划”科研合作项目;黑龙江省杰出被活化的Caspase蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的青年科学基金项目(JC200705);黑龙江省教育厅海外学人科Caspase效应分子,最后水解一系列底物,造成DNA降解,进入研资助项目(1153h18)通讯作者:刘树民(1963-),男,博士,教授,博士生
