相转移法合成萘丁美酮

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1、相转移法合成萘丁美酮　　萘丁美酮（Nabumetone，1）是英国Beecham公司开发的非甾体类抗炎药，化学名称为4-（6-甲氧基-2-萘基）-2-丁酮［1］.本品属于酮型结构的前体药物，在肝脏内可被代谢为6-甲氧基-2-萘乙酸，具有解热、镇痛及抗炎等作用，是非酸型NSAIDs，活性代谢物无肝肠循环，几乎全部经尿液排出体外，胃肠道反应小，副作用少，耐受性好［2］.近年来研究发现，NSAIDs可干扰某些抗高血压药的作用，但萘丁美酮却无此作用，因此被认为是目前最安全的NSAIDs之一［3］.萘丁美酮的

2、合成方法主要有:1）将中间体3与乙酰乙酸乙酯进行缩合反应，以Pd-C为催化剂催化氢化;2）在AlCl3存在条件下将β-萘甲醚与丙烯腈作用，再与CH3Cl的Grignard试剂反应，经水解得萘丁美酮［4～7］.第一条合成路线催化氢化所需Pd-C价格昂贵，且操作繁杂;第二条合成路线反应要求无水，条件苛刻，不利于工业化生产.本实验参照文献［8～10］，在相转移催化剂条件下催化氢基化得到关键中间体5，在酸性条件下水解得到化合物1，具体合成路线如下:　　1材料　　熔点用X-5型显微熔点测定仪测定，温度未经校正

3、;氢谱用BrukerAV-300型核磁共振仪测定，以氘代氯仿为溶剂，以TMS为内标物;质谱用HP1100LC/MS1946A型质谱仪测定.本实验所用试剂均为AR级或CP级.　　2方法与结果　　2.16-甲氧基-2-萘甲醛（3）的制备将0.40g（10mmol）氢氧化钠溶解于5mL蒸馏水中，加入1.72g（10mmol）6-羟基-2-萘甲醛，搅拌下缓慢滴加硫酸二甲酯1.26g（10mmol），混合物回流2h.利用二氯甲烷（50mL×3）萃取反应液，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，无水乙醇重结晶，得白色固体1

4、.67g，收率为90%，熔点为79℃～80℃［5］.　　2.22-氯甲基-6-甲氧基萘（4）的制备将1.49g（8mmol）化合物3溶解于10mL甲醇中，置于冰浴中，加入0.2g（5.4mmol）硼氢化钠，搅拌2h.减压蒸除甲醇，加入5mL蒸馏水，乙醚萃取（10mL×3），合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，真空干燥，得白色固体1.43g，收率为96%.将此固体溶解于10mL乙醚中，搅拌下滴加氯化亚砜0.8mL（11mmol），回流2h，蒸除溶剂及过量氯化亚砜，真空干燥，得浅黄色固体1.32

5、g，收率为89%，熔点为92℃～93℃.　　2.32-（6-甲氧基-萘-2-甲基）-3-氧代-丁酸乙酯（5）的制备将1.24g（6mmol）化合物4溶解于15mL乙腈中，加入乙酰乙酸乙酯1mL（9mmol）、四乙基溴化铵0.04g（0.2mmol）、无水碳酸钾0.41g（3mmol）及氢氧化钠0.08g（2mmol），氮气保护下回流3h，过滤，洗涤，减压蒸除溶剂，无水乙醇重结晶，得浅黄色固体1.46g，收率为81%，熔点为136℃～137℃.1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.72～6.9

6、4（m，6H），4.35～4.30（m，2H），3.93（s，3H），3.65～3.63（t，1H），3.37～3.32（m，2H），2.15（s，3H），1.31（t，1H）.IR（KBr），cm-1:1735（υC=O）;1677（υC=O）;1625（υC=C）;1276（υC-O-C）.MS（m/z）:301.53（M+）.　　2.4萘丁美酮（1）的制备将1.21g（4mmol）化合物5溶解于10mL乙醇中，加入5mol/L盐酸溶液4mL，回流6～8h，减压蒸除溶剂，溶解于适量乙酸乙酯中，用

7、碳酸钠溶液洗涤有机相至pH8～9，再用蒸馏水洗至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸干，得浅黄色固体，经无水乙醇重结晶得白色针状结晶体0.74g，收率为61%，熔点为79℃～80℃［5］.1H-NMR（300MHz，CDCl3）δ7.64～6.98（m，6H），3.90（s，3H），2.95～2.92（t，2H），2.35（s，3H），2.23～2.20（t，2H）.IR（KBr），cm-1:1737（υC=O）;1620（υC=C）;1275（υC-O-C）.MS（m/z）:229.45（M+）.　【参

8、考文献】　［1］BoyleEA，FreemanPC，ManganFR，etal..Nabume-tone:anematoryagent［J］.JPharmPhar-macol，1982，34:562.　　［2］BoyleEA，FreemanPC，ManganFR，etal..Nabume-tone（BRL14777，4-［6-methoxy-2-naphthyl］-butan-2-one）:anematoryagent［J］.JPharmPhar-macol，1982