吸入制剂药学研究的相关技术要求-魏农农

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1、发布日期20090107栏目化药药物评价>>化药质量控制标题吸入制剂药学研究的相关技术要求作者魏农农部门审评三部正文内容摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，

2、直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。因而近年来越来越为药物研发者所关注。与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量

3、控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。形成了对吸入制剂基本的技术要求。下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。二、相关技术要求1、气雾剂变更抛射剂由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳

4、类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。目前，国内的气雾剂所用的抛射剂大多为CFC。由于抛射剂的变更对产品的质量乃至疗效均有较大的影响。所以抛射剂的变更研究将是这段时间气雾剂研究和评价的重点。1.1处方与工艺由于CFC与HFA理化性质存在较大差异，抛射剂变更后对气雾剂的抛射模式影响较大。所以在变更抛射剂后，需结合抛射剂的具体理化性质以及变更抛射剂后对药液状态的变化（如由变更前的混悬态变为溶液或由变更前的溶液态变为混悬态），对处方、工艺进行详细研究。对于未在国内外上市的辅料或改变给药途径的辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用

5、于吸入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。由于国内尚没有符合药用要求的抛射剂HFA，这是抛射剂替换和变更首先需要解决的问题。对国内替代用抛射剂HFA的技术复核正在国家局注册司综合处以及中检所的直接领导下紧张展开中。因而不久就会有符合药用要求的抛射剂HFA被批准。对于制备工艺，参会专家介绍了国内外气雾剂生产的主要生产工艺。目前普遍采用压灌法和冷灌法。冷灌法是将包括抛射剂和药液借助冷灌装置冷却约－30℃—－50℃，使在罐中的药物-抛射剂保持液体状态，一次性定量加入药瓶中，并同时将药瓶装阀密封。本法的主要优点在于工艺较简单，

6、能适用于任何接在药瓶上的阀门系统，并使生产流程的变化最小化。主要不足是冷却过程的高能耗、抛射剂蒸发造成的装量不一、湿气冷凝可能对产品造成的污染以及低温时制剂性状可能产生的不可逆性的物理变化。所以处方中含有部分水的产品不宜用此法。压灌法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门系统装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂（先将容器内空气抽去或其他方法驱除空气即净化过程）。目前我国多用此法生产。但存在生产速度较慢，且在生产过程中抛射剂压力变化幅度较大的问题。而国外气雾剂生产主要采用高速旋转压装抛射剂的工艺，该方法是将容器输入、分装药液、驱赶空气、加轧阀门、压装抛射

7、剂、产品包装输出于一体，生产设备系用真空抽除容器内空气，可定量压入抛射剂，因而产品质量稳定，生产效率大为提高。本次讨论会主要讨论了压力灌装法的工艺控制要求。采用压力灌装法制备的产品应提供详细的制备工艺参数、关键参数的质控以及对工艺的验证性资料。关于制备工艺的验证，采用压灌法主要包括两步关键制备工艺，即药液的配制和灌装。药液配制基本验证项目包括：配制罐内药液的温度；药液颗粒的粒度和药液的均匀程度。灌装过程的基本验证项目包括外观、灌装重量、泄漏量，至少应检查3批以上，应从不同取样地点取样，分别检查其外观、灌装重量、主药的含量和泄漏量。此外还应该根据产品的质量标准，确定

8、定量气雾剂