从ufh到磺达肝癸钠

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1、从普通肝素到磺达肝癸钠——安卓®产品介绍普通肝素的发现(1916)1916年,年轻的医学生JMcLean在试图鉴别促凝物质时发现了一种抗凝物质。他的导师W.H.Howell起初怀疑最终确认了学生的新发现——一种可以阻止猫血体外凝固的物质。W.H.Howell随后从犬肝脏中萃取该物质并将其命名为Heparin（希腊语中肝脏的意思）。McLean1942年在CoumbusAthleticClubTheJohnsHopkinsUniversity肝素的首次临床应用(1938)1938年,Dr.IrvingS.Wrig

2、ht(曾任美国心脏协会AHA主席）采用天然提取的抗凝剂肝素，来治疗一个血栓静脉炎的患者，这是肝素的首次临床应用，两周后患者情况改善。IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径X肝素作用机理的研究(1968-1973)XaAT(抗凝血酶)肝素肝素通过AT发挥作用低分子肝素的发明(1976)M.PetitouJ.C.LormeauJeanChoay1923-19931976年由法国CHOAY研究所发明了全球第一个LMWH（低分子肝素），并在1978年获得专利，这就是那屈肝素（速碧林）。LMWH（低分子肝素

3、）的问世堪称抗凝治疗里程碑式的重大发现，并产生深远的影响。切碎普通肝素—低分子肝素的发明(1976)UFHLMWH高亲和力的戊糖结构物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶肝素作用机理的研究(1976)肝素的抗IIa活性与肝素分子长度相关,抗Xa活性与肝素分子长度无关++>5400道尔顿ATAT<5400道尔顿IIa因子(凝血酶)Xa因子Xa因子/AT复合物IIa因子/AT复合物Xa因子/AT复合物Xa因子:高亲和力的戊糖结构oCOOOHOSO3OHORNHSO3COOOHOHOHOSO3NHSO3OHCOOOHOSO

4、3OSO3NHSO3COOOHOSO3OHOSO3NHSO3COOOHOSO3OHORNHSO3oAT结合所需的最小序列规则区域不规则区域规则区域规则区域DEFGH特殊的戊糖序列是肝素与AT的结合位点(1982)人工合成的戊糖序列——磺达肝癸钠1988年获得专利，商品名安卓®(Arixtra®)COO–OOOOOSO3–HOOHNHSO3–OOCOO–OHOHOOSO3–OSO3–NHSO3–OHOSO3–OOOHOSO3–NHSO3–OMe增加活性的重要位点AT结合的重要位点不同抗凝药物的示意图UFHLMWH

5、磺达肝癸钠高亲和力的戊糖结构IIaII纤维蛋白原纤维蛋白凝块外源性途径内源性途径ATXaATAT抗凝血酶(AT)AdaptedfromTurpieAGGetal.NEnglJMed.2001;344:619.PrescribingInformationfor安卓®.*安卓®通过与AT结合而间接抑制Xa因子安卓®作用机理安卓®与AT结合作用于Xa因子，可循环利用Xa循环利用4500道尔顿15000道尔顿分子量1728安卓LMWHUFH不同抗凝药物的分子量分布示意图不同抗凝药物的蛋白结合率UFHLMWH磺达肝癸钠A

6、T血浆蛋白AT血浆蛋白AT血浆蛋白X蛋白结合率高蛋白结合率低蛋白结合率→0蛋白结合率降低，可以减少抗凝作用的个体差异，使得药代动力学更具可预测性。**HirshJ,etal.LowMolecularWeightHeparins.FourthEditionUFH-LMWH-戊糖(磺达肝癸钠)UFHLMWH安卓(磺达肝癸钠）混和物or化合物混和物混和物化合物作用靶点Xa,IIaXa为主，IIa只作用于Xa蛋白结合高低无激活血小板强弱无磺达肝癸钠是人工合成的化合物，特异性抑制Xa因子，不与血浆蛋白结合，与血小板无相互

7、作用。因此磺达肝癸钠药代动力学更具有可预见性，抗凝作用更容易掌控。安卓®的应用历史1982：戊糖被首次化学合成(Toulouse,France)1988:获得化合物专利（专利号：EP0084999B1）2001:安卓®被批准用于骨科大手术后的VTE预防2004:安卓®被批准用于VTE的治疗2005:安卓®被批准用于腹部手术VTE的预防2006:安卓®被批准用于内科病人的VTE预防2007:安卓®被批准用于ACS2008:安卓®在中国上市磺达肝癸钠的临床循证过程治疗VTE治疗DVT和PEREMBRANDTMATI

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