阿尔茨海默病的治疗研究进展

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1、阿尔茨海默病的治疗研究进展新疆兵团第二师焉耆医院  841100 陈郸阿尔茨海默病（Alzheimer'sdisease，AD）是一种致命的神经退行性疾病并随着药物的研发仍是不可治愈的。世界各地的患者每年都在增加，并且随着患者的增加经济损失和痛苦也随之而来的会增加。因此，AD看似是一个不可逾越的疾病，而且越来越多的患者在不同方面产生了不同的问题。关键词：阿尔茨海默病；β淀粉样蛋白；治疗脑实质中的β淀粉样老年斑（amyloidβ ，Aβ）的不仅仅视为主要的病理现象而且这种疾病的罪魁祸首是淀粉样蛋白级联假说[1]。通过一系列事件聚合成了这中蛋白质和淀粉

2、样斑块的形式在脑实质中形成Aβ的异常积累并导致AD疾病。Aβ的产生是由被β或γ内分泌酶的一系列切割β淀粉样前体蛋白（amyloidprecursorprotein,APP）产生的[2]。从人类提取的Aβ寡聚物在小鼠中影响突触可塑性、树突密度减少和记忆障碍[3]。微管结合蛋白tau作为一个神经原纤维缠结（ neurofibrillarytangles，NFTs）的组件是AD发病机制中另一个主要因素[4]。在正常条件下Tau稳定了微管蛋白和微管结合蛋白。在AD病理过程中，tau高度磷酸化，最后累积NFTs[5]。在AD的Tau病理学中Tau的过度磷酸化

3、和NFTs形成是和Aβ斑块存在紧密相关的联系[6]。不仅是轴突蛋白而且在树突的功能调控中，Tau也扮演者关键的作用，尤其是在AD过程中Aβ毒性的早期[7]。因此，不可避免的，Aβ和tau成为药物开发的主要目标。许多临床试验关于这两个蛋白的靶点试验仍在研究中。截止到目前，仅有少数药物被证明为提高AD的症状，但没有人能修改疾病的进程或者病理的级联反应。研究者和临床医生怀疑许多药物靶点在临床试验阶段失败的原因是没在一个合适的时间进行药物治疗，在较晚的AD阶段，不可逆的损伤已经发生，包括过度的Aβ积累，神经元损害，死亡和血脑屏障的破坏[8]。因此，找到一个

4、诊断生物标志物，尤其是AD病理学早期阶段，迫切需要开发一种有价值的治疗靶点在早期阶段预防和阻止疾病的进展。不同的方法治疗AD策略已经出现以及更好的理解AD发病的细胞和分子机制。在这篇综述中，我们总结一些AD的药物靶点的现状使用不用的策略在他们的发表的报告和正在进行的临床研究中。1以Aβ为治疗靶点的研究现状1.1β分泌酶（beta-siteAPPcleavingenzyme，BACE）抑制剂β分泌酶 （β-site amyloid precursor protein cleavingenzyme，BACE）在阿尔茨海默病发病机理中扮演者关键的作用，可

5、以启动毒性Aβ的产生。对于降低AD病人中的大脑中的Aβ浓度BACE是一个首要的治疗靶点。其中BACE1抑制剂的临床发展被强烈的要求开发中。虽然BACE1抑制剂的药物发展已经被证实具有挑战性，但是一些有希望的BACE1抑制剂最近已经进入到临床试验中。这些药物的安全性和有效性正在AD病人症状发生前的个体中测试。虽然很有希望BACE1抑制剂可能是有效的对于阻止或者治愈阿尔茨海默病，并已经关注得到了这些药物的潜在机制产生的副作用。BACE1抑制剂的潜在的治疗也许被证实是一个AD治疗的转折点。考虑到Aβ在阿尔茨海默病发病机制中的作用，β分泌酶的分子克隆变成了

6、一个主要的目标的价值是做为治疗靶点。Aβ的产生和分泌酶的活动的特点在培养细胞上允许细胞依赖试验对于分泌酶的识别的发展。5组独立的报道了分子克隆的β分泌酶，有不同的命名分别是BACE，Asp2,和膜天冬氨酸蛋白酶[9,10]。虽然5组使用不同的方法识别了β分泌酶，但是他们同意都是相同的多肽基因序列，强烈的支持了这个结论是克隆的蛋白的确是β分泌酶。考虑到BACE1强烈的在体内和体外的有效性做为主要的大脑中β分泌酶，在学术界和公司中正在进行巨大的努力来发展小分子BACE1抑制剂。首先在β分泌酶切割APP中抑制剂并不是有效的切割依赖性多肽转变的类似模型在体

7、内[11]。在体外，这些相当多的多肽模拟分子是有效的BACE1抑制剂，主要是因为大量的BACE1活性部位开放就可以结合多肽底物。然而，多肽模拟BACE1抑制剂并没有拥有最佳药物类属性在体内，诸如口服生物利用度，血清半衰期长，或者穿透血脑屏障。它已经被证实来发展非多肽BACE1抑制剂是有挑战性的就是要有足够的可以充分联系和有效结合活性位点，然而却不足够的有满意的药物动力学和有足够的大脑渗透。另外，BACE1抑制剂必须亲脂性足够的穿过等离子体内膜以达到内部的BACE1结合位点。已经有β内分泌酶抑制剂被研发出来，诸如MK-8913、LY2811376、E

8、2609等药物，并进入到临床实验阶段。在2012年，结果是BACE1抑制剂MK-8913在88个健康的个体（18-45岁）