托法替尼凝胶剂对日本大耳白兔的重复给药毒性研究

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1、托法替尼凝胶剂对日本大耳白兔的重复给药毒性研究李洁陈倩【摘要】目的研宄连续给予托法替尼凝胶剂对日木大耳白兔的毒性作用。方法以H木大耳•白兔为研究对象，连续给药3个月，以体重、血生化、血液学、脏器系数、病理学检查为指标，评价其对日木大耳白兔的毒性作用。结果与对照组相比，各剂量组在外观、行为、体重、脏器系数、血液学和生化指标上均无明显差异；病理检查未见与药物相关的病变；停药后，未见延迟毒性反应。结论托法替尼凝胶剂长期用药，对日木大耳白兔无明显损害。【关键词】托法替尼；凝胶剂；重复给药毒性银屑病是一种常见的慢性皮肤病，目前认为与机体免疫功能失调密切相关［1,2］o托法替尼（T

2、ofacitinib）是辉瑞公司开发的一种jAK激酶抑制剂，2012年批准上市，剂型为口服片剂，用于中、重度类风湿关节炎的治疗。Tofacitinib能抑制TNF、IFN-γ,减少IL-6、CD4的增殖作用，对银屑病等严重皮肤炎症有较好的疗效［3,4］。Tofacitinib口服制剂存在较多不良反应，其中胃肠道反应和上呼吸系统感染最常见。因此给药途径的改变是减少其副作用的有效方法。研究表明，Tofacitinib经皮给药可明显降低口服制剂的副作用，并充分发挥局部治疗作用［5,6］。为了观察托法替尼凝胶剂可能产牛.的毒性反应和严重程度，木文参照有关指导原则，进

3、行H木大耳•白兔长期毒性试验研宄，有关结果如下。仪器与试药1•仪器CD3700血球分析仪（美国雅培）、CA1500血凝分析仪（H木希森美康）、生化分析仪（日木日立）、SPS401F电子天平（美国奥豪斯）、LEICAE1140ti埋仪（德国飞勒斯）、HM325轮转切片机（德国美康）、E600光学显微镜（日木尼康）。2.试剂与药品托法替尼凝胶剂(含量：0.5%、2%，批号：140725)；空白凝胶(批号：140915)。2.试验动物日本大耳白兔，体重(2.3±0.2)kg,雌雄各半，年龄大约120d，合格证号：SCXK(粤)2003-0006。方法1.试验剂量

4、的设置[7]低剂量组:50mg/kg?d；高剂量组:200mg/kg?d；对照组:同等重量赋形剂(10g/kg?d)o2.分组及给药方法托法替尼凝胶剂低、高剂量组和对照组各10只，雌雄各半。给药前将动物脊柱两侧去毛，给药后玻璃纸覆盖，胶布和绷带加以固定，另一侧皮肤作为对照。6h后生理盐水洗去残留物，每天给药一次，连续给药3个月。3.察指标3.1一般指标给药后连续观察动物外观体征和行为活动、粪便、饮水、进食量、皮肤刺激等情况，中毒反应的动物重点观察，死亡动物及吋尸检。3.2血液学指标采血检测红细胞计数、网织红细胞计数、血红蛋白、红细胞容积、平均红细胞容积等指标。3.3脏器

5、称重和脏器系数试验结束，剖取动物心、肝、脾、肺、肾、胸腺、睾丸、附睾、卵巢、子宫、脑等脏器，称重并计算脏器系数，脏器系数=脏器重(g)/体重(g)×100%。3.4病理组织学检查试验结束取脑、脊髓、垂体、胸腺、甲状腺、食管、唾液腺、胃、十二指肠等进行病理组织检查。3.5恢复期观察停药后，各组留4只家兔，雌雄各半，观察4周，考察毒性反应的可逆程度及延迟毒性反应。3.6数据分析数据用平均值&p

6、USmn;标准差表示，数据间差异性用SPSS13.0软件中的t检验，P<0.05代表脊显著差异。结果1.对动物一般状况的影响给药期:给药Id后，各组均有1〜3只兔皮肤出现

7、红斑，继续给药红斑消失；高剂量组有1只动物在给药5周吋脖子有1脓包，随后脓包自行破溃；各组均奋2只兔脚掌皮炎。恢复期：高剂量组1只兔在第2d突然呼吸闲难，按濒死动物处理，进行奋关检查，苏它各组动物体征，行为活动、呼吸、粪便末见异常。2.对血液生化指标的影响给药期和恢复期，各剂量组指标与对照组比较无显著差异(P〉0.05)。3.对脏器系数的影响给药期和恢复期，各剂量组脏器系数与对照组比较无显著差异(P>0.05)。4.病理组织学检查给药期：高剂量组1例动物可见纤维细胞弥漫性增生，其它各组动物各脏器均未见异常。恢复期：高剂量组濒死动物1例，局部肺泡腔消失；脑膜增厚，奋

8、大量单核细胞浸润；脊髓可见脊膜增厚，脊膜内和外围奋大量单核细胞浸润，苏它各组动物未见异常。讨论给药初期，部分动物皮肤出现轻度刺激性，但给药不久刺激症状消失，由于对照组也冇刺激性，判断为赋形剂引起，同吋少数动物脚掌皮炎，可能是家兔脚底皮毛稀软引起的。高剂量组右动物的白细胞、嗜中性粒细胞和淋巴细胞略高于对照组，经病理检测，推测为动物个体差异，如单个动物脚掌皮炎较重、肝病及脖子脓包所致。高剂量组1只兔在恢复期濒死(病理切片判断为脑脊髓膜炎)。为了弄清是否药物所致，对高、低剂量组的血药浓度进行了含量检测，结果表明各剂量给药血药浓度检测值在给药期间