治疗中枢神经系统退行性疾病药

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1、第17章抗中枢神经系统退行性疾病药学习目标熟悉左旋多巴和苯海索的作用机制、临床应用及不良反应。了解卡比多巴、溴隐亭、他克林、多奈哌齐等药物的作用特点及用途。指一组因中枢神经元退行变性、脱失而引起的慢性进行性神经系统疾病。主要包括：帕金森病（Parkinson’sdisease,PD)阿尔茨海默病(Alzheimer’sdisease,AD)亨廷顿舞蹈病(Huntingtondisease,HD)肌萎缩侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis）中枢退行性疾病我不是植物人，只是全身渐渐不能动了我有话要说，只是说不出来我很想吃东西，但是不能吞咽我很想抓痒，但是手不能动

2、我很想活动，但是脚站不起我头脑清楚，但是只有眼睛会动请让我安宁地活着、尊严地死去。在我的梦里，我能爬上高高的山峰在我的梦里，我是一名真正的武士在我的梦里，我能抚摸我美丽的长发在我的梦里，我能去任何想去的地方在我的梦里，我能亲吻我的爱人在我的梦里，我不会被困在坚固的壳里在我的梦里，我与渐冻人毫不相干但是，我就要走远，因为在现实中，我就是一个渐冻人。台湾作家沈心慧StephenWilliamHawkingdegenerativediseaseincentralnervoussystem帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，A

3、D）ThereisnocureforPDandAD.病因和发病机制本组疾病的病因和发病机制尚不清楚，在众多有关假说中，兴奋毒性(excitotoxixity)、细胞凋亡(poptosis)和氧化应激(oxidativestress)等假说受到广泛重视。随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后，严重影响人类健康的第三位因素。但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。本章重点介绍治疗帕金森病的药物。第一节抗帕金森病药(Anti-Parkinson’sdiseaseAgents)帕金森病(Parkinsondisease,P

4、D)，又称震颤麻痹(paralysisagitants)，是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。1817年由英国人JamesParkinson首次描述。病因分类原发性动脉硬化性脑炎后遗症性化学药物中毒性有相同的主要症状，总称帕金森综合征典型症状（Charactersigns）静止性震颤（statictremor）“搓丸样”动作；肌强直（rigidity）“齿轮状强直”；运动迟缓（bradykinesia）“小写征”、“面具脸”；共济失调：“姿势与平衡异常”、“慌张步态”；严重患者伴有记忆障碍、痴呆、生活不能自理，甚至卧床不起。如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重

5、，严重影响生活质量。RigidityandhypertonicityVacant,fixed,seborrheaimmobility【发病机理】多巴胺学说黑质纹状体多巴胺能神经—胆碱能神经功能失衡多巴胺能神经以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用胆碱能神经以Ach为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用正常情况下二者处于平衡状态脊髓前角运动神经元抑制尾核AchAch能神经兴奋发病机制多巴胺（DA）学说（公认）DA能神经黑质DA纹状体相互调节动态平衡维持机体锥体外系正常运动功能DA兴奋性递质抑制性递质生理状态下：PD时：DAAch抑制性递质兴奋性递质AchDA药物作用：AchDA死于帕

6、金森病的患者纹状体中DA含量仅为正常人的5%-10%。提高脑内DA含量或DA受体激动剂可缓解帕金森病症状。耗竭中枢递质DA或阻断DA-R，能诱发帕金森综合征胆碱受体阻断药可缓解帕金森病的一些症状。支持“多巴胺学说”的事实依据：治疗PD的药物：拟DA类药多巴胺的前体药：左旋多巴左旋多巴的增效剂：卡比多巴多巴胺受体激动药：溴隐亭促多巴胺释放药：金刚烷胺拮抗Ach功能：苯海索、苯扎托品等氧化应激-自由基学说DA氧化代谢过程中产生H2O2和O2，在黑质部位Fe3+催化下生成羟自由基和超氧阴离子两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA能神经细胞膜功能。黑质线粒体中复合物I活性降低，抗氧化无（尤以

7、谷胱甘肽）消失，无法清除自由基。治疗方案除应用上述两类药物外，尚可应用司立吉兰(selegiline)抑制单胺氧化酶-B(MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。按作用机制分为中枢拟DA药物——左旋多巴中枢DA受体激动药——溴隐亭左旋多巴增效剂外周脱羧酶抑制剂——卡比多巴单胺氧化酶B抑制剂——司来吉兰一、拟多巴胺类药影响DA释放和再摄取药——金刚烷胺左旋酪氨酸（来自血液）酪氨酸羟化酶左旋多巴多巴脱羧酶多巴胺MAO和CO