小细胞肺癌的靶向治疗研究进展

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1、小细胞肺癌的靶向治疗研究进展简介卞兴（1990—），男，安徽肥西人，硕士研究生，研究方向：恶性肿瘤的靶向治疗作用及其分子机制。收稿日期2017-06-14在影响全球癌症死亡率的风险因子中，肺癌处于前列，其临床预后差，5年生存率低于7%[1]。直接或间接性吸烟是影响肺癌发生发展的主要风险因子之一[2]。根据组织学特性临床中将肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）（约占所有肺癌的85%）以及小细胞肺癌（SCLC）（约占所有肺癌的15%）两大类型。其中非小细胞肺癌又可进一步分为腺癌、鳞状细胞癌以及大细胞癌[3]。另一方面，小细

2、胞肺癌由于其神经内分泌特性可以被清楚地鉴别出来，除形态学以及组织学之外，根据生长速度以及远处转移的难易程度特性又将小细胞肺癌分为局限性疾病（limitedstagedisease，LD）以及广泛性疾病（extensivestagedisease，ED）。超过2/3的病人被诊断为广泛性疾病，且转移常见于对侧肺、肝脏、脑以及骨等处[4]。该研究探讨了小细胞肺癌的靶向治疗研究进展以及未来亟需解决的问题，从而为临床治疗小细胞肺癌提供可靠线索。1目前临床治疗小细胞肺癌方案在过去的30年开展了广泛的基础和临床研究中，尽管对小细胞

3、肺癌的发生发展取得了一些认识，但小细胞肺癌的临床治疗效果并没有得到很大的提高。臨床上对于局限性阶段疾病而言，治疗方案主要为手术或者胸部放射疗法加上化学疗法，对于那些广泛性疾病而言，治疗手段仅依靠全身性化学疗法，不同的化疗方案被用来提高病人的生存率以及生存质量[5]。目前临床上均将顺铂或者卡铂加上依托泊苷作为一线治疗方案用于小细胞肺癌的治疗，放射疗法仅用于病灶局限于肺原位的局限性疾病[6]。尽管大多数的小细胞肺癌病人起初对化学疗法以及放射疗法敏感，治疗效果较好，但一般6个月后会产生耐药最终导致肿瘤的复发，这限制了病人总

4、体生存率，结果导致其5年生存率低于7%[7]。因此，迫切需要寻找有效的靶向治疗方案来提高小细胞肺癌病人的无病生存率。2靶向疗法应用于临床前以及临床试验测试对小细胞肺癌的治疗2.1靶向MYC过表达的SCLC耐药是目前临床治疗小细胞肺癌的一个重要的阻碍因素，因此寻找有效的靶向治疗方案去克服小细胞肺癌的耐药性成为目前亟需解决的问题。大约20%的小细胞肺癌拥有转录因子MYC基因的改变，MYC异常扩增会导致肿瘤的发生和肿瘤的耐药[8]，有研究显示抑制MYC活性并不能够达到有效的治疗效果，相应的，由于MYC可以转录调节Auror

5、aA和B，新的Aurora激酶抑制剂能够对小细胞肺癌产生明显的治疗效果[9-10]，临床前的动物模型试验也证实了此结果。AuroraA抑制剂Alisertib目前也处于临床Ⅱ期试验中，用于治疗小细胞肺癌病人（表1）。另外，Alisertib与紫杉烷联合用药或许会达到更加有效的治疗效果。2.2通过恢复P53和RB1的功能来实现对SCLC的治疗2014年有一项研究报道将小细胞肺癌病人血液里的循环肿瘤细胞（circulatingtumorcell，CTC）分离出来，随后将其移植到免疫缺陷的小鼠皮下，利用此异种移植模型来评价

6、顺铂和依托泊苷联合用药的有效性[11]。抑癌基因P53和RB1在几乎所有的小细胞肺癌中存在变异，因此尝试恢复这二者的功能将会是很好的治疗线路[12]，有研究表明将野生型的P53基因导入P53突变的肿瘤细胞中会明显地引起肿瘤细胞的凋亡，因此利用小分子化合物使突变型P53基因恢复其正常功能来达到抑制肿瘤生长这一方法得到广泛关注[13]，目前，这些小分子化合物成员之一——PRIMA-1MET用来治疗实体肿瘤已经进入临床试验阶段，其结果有待公布[14]。相比而言，利用小分子化合物来恢复RB1的功能目前尚不能做到，但破坏RB1

7、的功能能够明显改变靶向肿瘤细胞生长增殖的靶点。有文献报道，抑制EZH2可以明显抑制小细胞肺癌细胞系的生长、增殖以及引起明显的凋亡。这也表明靶向转录调节因子也可以是很好的治疗方案[15]。2.3靶向RTK家族以及DNA修复蛋白磷脂酰肌醇激酶（phosphoinositide3-kinase，PI3K）信号转导通路在调控细胞增殖、分化、凋亡和代谢等细胞功能中发挥着重要的作用[16]。由于PI3K信号转导通路在小细胞肺癌中也存在着异常激活，因此靶向PI3K信号通路在临床上也可以实现很好的治疗效果，同时也逆转了化疗耐药性。临

8、床试验中mTOR单药并没有产生明显的抗肿瘤效应[17]，然而联合用药，双重抑制PI3K和mTOR则能够有效地避免PI3K信号通路的负反馈激活，因此产生明显的抗肿瘤效果[18]。一些受体酪氨酸激酶，比如KIT，MET，EGFR，FGFR以及IGF1R等被发现在小细胞肺癌中存在突变或者基因扩增或过表达[19]。FGFR1基因的扩增发生在大约6%的小