人类线粒体突变与疾病关系的研究进展

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1、人类线粒体突变与疾病关系的研宄进/PC李建涛1张倩2(1威海市立医院山东威海264200；2山东大学海洋学院山东威海264209)【摘要】木文阐述了人类线粒体mtDNA的结构特征、基因的表达过程和遗传特点；介绍了人类线粒体疾病的类型和临床特征；分析了一些恶性肿瘤与线粒体基因突变的关系；展望了预防和治疗线粒体疾病和肿瘤的措施，为提高人类的健康水平指出了研究线粒体的价值。【关键词】人类线粒体基因突变疾病肿瘤【中图分类号】R36【文献标识码】A【文章编号】2095-1752(2013)01-0076-02人类细胞中的线粒体是只有双层膜

2、结构的半自主性细胞器，能够独立进行基因的转录、翻译和蛋白质的表达。1988年，首先阐明了遗传性视祌经病、家族性线粒体脑肌病等［1〜2］。因为线粒体是新陈代谢和生物能量转换的中心,一旦线粒体DNA(mtDNA)缺失或基因突变将导致构成线粒体的蛋白质或运输机制缺陷，就可能产生多种疾病，如早袞［3〜4］、阿尔茨海默病、帕金森病、亨庭顿舞蹈病、糖尿病、癫痫、癌症、膀胱癌、肝癌、肾癌等［5〜6］。因而探讨线粒体的分子基础及分析内部的基因突变对某些疾病的防治意义重大。1人类线粒体基因1.1mtDNA的结构人类的mtDNA全长为16596bp

3、,为非常紧凑的环状双链DNA(两链不同，分别为H和L链)，结构基因无内含子。人类mtDNA上有37个编码基因，其中有13个蛋白质基因，括1个细胞色素b基因，2个ATP酶复合体基因，3个细胞色素C氧化酶亚单位基因及7个NADH亚单位的基因;2个rRNA(12SrRNA、16SrRNA)基因和22个tRNA基因。1.1mtDNA的复制、转录和翻译mtDNA复制过程中两条DNA链在不同的吋间开始，一条前导，另一条随后，新的H链片段在核酸拓扑异构酶的作用下继续完成复制，L链的合成则以被置换下来的亲代H链为模板。人类mtDNA在两条链同吋

4、发生转录，每个mtDNA分子只有1个启动子，转录开始于rRNA基因的前端，按顺吋针方向围绕整个DNA连续转录；所有转录的产物均被剪切为单顺反子，再进-步加工为成熟的mRNA。13种mtDNA编码的mRNA在线粒体核糖体上翻译，线粒体基因的排列极为紧凑，基本都是基因编码区。线粒体tRNA或rRNA突变可使线粒体翻译中断。1.2mtDNA的遗传特性线粒体基因组有下列特性：第一，mtDNA是严格的母系遗传。人类精子细胞mtDNA拷贝数非常低，卵细胞内的拷贝数极高(>105);受精过程中精子仅以头部与卵子融合，而精子的线粒体集中于

5、尾部，所以子代细胞内线粒体基因主要来源于母亲。第二，mtDNA突变后可发生基因的随机分离，一个细胞内可能有正常和突变的mtDNA,它们随机分配到子代细胞中，最终可产生野生型、突变同质型和突变异质型细胞。第三，普遍存在mtDNA的多态现象。2人类mtDNA突变与疾病或肿瘤发生的关系2.1人类mtDNA突变与疾病发生的关系如果人类mtDNA发生了缺失或基因突变，有可能产生各种线粒体疾病[7】。(1)神经疾病：如运动失调，色素性视网膜炎，其临床症状冇感觉神经障碍、共济失调、痴呆、抽搐、发育缺陷等。而ATP酶的点突变(8993T&rar

6、r;G)与这些疾病相关。(2)线粒体脑肌病：如乳酸性酸中毒、阵发性抽搐，临床表现为发育迟缓、周期性头痛、呕吐、抽搐、智力迟钝、中风、听力减弱、运动无耐受力等。最普遍的突变是tRNALeu基因的3243A→G突变。(1)肌肉阵挛性癫痫：如神经纤维破损，其原因是tRNALyS(8344A→G)、tRNALeu、tRNASer(3256C→T)等基因发生了点突变。(2)遗传性视神经退化病：临床症状主要是中心视力丧失，还常发生发育迟缓。90%的病例涉及线粒体复合物?的基因突变。(3)Kearns-Sayre

7、综合征：表现为眼肌麻痹、共济失调、色素性视网膜炎、心传导缺陷和脑脊液蛋白增多等。这是由大型mtDNA缺失引起。2.2人类mtDNA突变与肿瘤发生的关系现己发现人类mtDNA突变后也可导致产生各种肿瘤［8］。主要有：(1)膀胱癌：已发现mtDNA中的单核苷酸重复序列是不稳定的，易发生缺失，而膀胱癌的发生于mtDNA的高频突变直接相关。(2)肝癌：携带肝炎病毒的肝细胞癌组织mtDNA突变频率(约70个位点)远高于许多其他类型肿瘤(如结肠癌、甲状腺癌、肺癌)，而II这些肝细胞癌患者体内的正常肝组织的mtDNA突变频率(约40个位点)也

8、明显高于对照组。(3)脑癌:检测脑癌细胞样品的mtDNA,可发现36%的样本具冇mtDNA的突变；应用PCR检测成神经管细胞瘤病人的脑脊髓液细胞的mtDNA,发现有18个突变，占所检测的样本总数的一半，可见脑癌发生与mtDNA上基因突变有关。(4)肾癌：有研究发