展看蓖麻毒素毒性功能机理的探究进展

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1、展看蓖麻毒素毒性功能机理的探究进展　　蓖麻毒素作为免疫毒素中最常应用的毒素之一伴随着肿瘤导向治疗的探究受到了国内外的重视，对其毒性功能的熟悉也不断深化。以往以为蓖麻毒素仅是单一的蛋白质合成抑制剂，近几年探究发现，除此之外它还具有诱导产生细胞因子，引起脂质过氧化及诱导细胞凋亡的功能。　　一、蓖麻毒素的结构特征　　蓖麻毒素是从蓖麻籽中提取的植物糖蛋白，分子量64000。毒素由A和B两条多肽链组成，两链间由一个二硫键连接。目前，A链和B链的氨基酸序列以及二级结构已基本清楚。毒素B链上含有两个半乳糖或半乳糖残基结合位点，可和细胞表面的含半乳糖残基

2、的受体结合，通过内陷功能进进细胞质，发挥毒性功能。蓖麻毒素A、B链上还分别含有1和2个糖支链，链末端均为甘露糖残基［1］，可以和X状内皮细胞非凡是巨噬细胞结合。后者细胞表面富含甘露糖受体，可优先摄取蓖麻毒素，这对于毒素发挥生物功能有重要的功能。　　二、蓖麻毒素毒性功能机理　　1.抑制蛋白质合成：蓖麻毒素具有强烈的细胞毒性，属于蛋白合成抑制剂或核糖体失活剂，这也是在构建免疫毒素时，应用到蓖麻毒素的主要原因。毒素抑制蛋白合成的机理在70年代已经明确，以后略有补充［2，3］。首先，毒素依靠B链上的半乳糖结合位点和细胞表面含末端半乳糖残基的受体结

3、合，促进整个毒素分子以内陷方式进进细胞，形成细胞内囊，毒素从细胞内囊中进进细胞质，随后蛋白链间二硫键被还原裂解，游离出A链。A链是一种蛋白酶，功能于真核细胞核糖体60S大亚单位的28SrRNA，水解A4324位点的腺嘌呤N-糖甙甙键，使其脱往腺嘌呤，丧失抗RNA酶的抗性而被降解，不能和延长因子(EF-2)结合，从而干扰了核糖体，EF-2，鸟嘌呤三磷酸腺苷(GTP)复合体的形成，导致蛋白质合成的抑制，终极细胞死亡。已引起探究者注重的是：①B链对A链发挥毒性具有重要的促进功能。②在细胞内链间二硫键的还原裂解对毒素发挥毒性功能具有重要功能。③最

4、新的探究表明：B链上的半乳糖结合位点也参和了毒素的体内毒性［4］。　　2.诱导细胞因子的损伤功能：蓖麻毒素中毒损伤的很多症状，不能完全由抑制蛋白质合成来解释，促使学者探索其新的毒性功能机理。1986年，Tracey等［5］发现蓖麻毒素中毒大鼠的肠道损伤类似TNF/Chchectin处理的大鼠肠道。1991年Nadkami和Deshphude以为蓖麻毒素中毒后的很多现象，例如：发热，肝出血性坏死，腹水，胸水的渗出，肠道的出血坏死性炎症等等早期的急性反应都和肿瘤坏死因子(TNF-α)，白细胞介素(IL-1)，IL-6的分泌有关。1993年，L

5、icastro等［6］检测到蓖麻毒素诱导体外培养的外周血单核细胞分泌TNF-α和IL-1β，同时在蓖麻毒素中毒大鼠的血浆中亦可检测到低水平的TNF-α。1994年Mudlooon等［7］发现，体内注射抗TNF的抗体，将明显降低蓖麻毒素对小鼠的氧化损伤。1997年，董巨莹等［8］亦报道了TNF在蓖麻毒素中毒小鼠肝脏的免疫组织化学定位。细胞因子参和机体损伤的另一个例子是：对于由蓖麻毒素构建的免疫毒素1，2期临床试验中病人出现的副功能：包括发热、肌痛、毛细血管渗漏综合症等可以通过封闭或拮抗这些细胞因子的功能而减轻［6］。　　蓖麻毒素诱导细胞因子

6、的机理目前多数以为是通过刺激淋巴样细胞产生的。主要为巨噬细胞和肝Kupffer′s细胞。这些细胞表面含有甘露糖受体，可和蓖麻毒素分子中3个末端甘露糖残基特异结合而优先被摄取。蓖麻毒素诱导细胞因子的分泌有剂量和时间依靠性。毒素是否可诱导其他细胞因子的产生以及各细胞因子之间是否具有X络免疫调节的功能，尚待探索。　　3.脂质过氧化损伤功能：蓖麻毒素和巨噬细胞的相互功能，不仅诱导细胞免疫，而且诱导产生自由基和活性氧，引起脂质过氧化功能。1991年，Muldoon和Stohes［9］发现蓖麻毒素可以诱导小鼠体内的脂质过氧化功能，结果导致尿液中丙二醛

7、、甲醛、丙酮的含量增加。1992年的探究表明［10］，各脏器中脂质过氧化强度(MDA含量)，还原型谷胱甘肽的减少以及DNA单链断裂程度在毒素中毒36小时后最为强烈，且肝脏的损伤最为严重。结合以往的探究［11］：谷胱甘肽的使用可以部分对抗致死剂量的毒素效应，具有潜伏的化学保护功能，因此，Muldoon等［10］以为蓖麻毒素引起的氧化功能可以回属到蓖麻毒素的毒性机理中往。nbsp;　　很多毒物可以通过激活巨噬细胞分泌ROS(reactiveoxygenspecies)和TNF诱发氧化功能。已有的探究表明［7，12］：TNF-α抗体，铁离子对蓖

8、麻毒素诱导的脂质过氧化和氧化损伤起重要的调节功能。给小鼠注射抗TNF-α的抗体，可以明显降低尿液丙二醛，甲醛，丙酮的含量。铁离子以及往铁敏(desferrioxamine)的掺进，可分别增加和