天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展.doc

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1、天然蒽醌抗肿瘤作用机制研究进展［关键词］蒽醌类;抗肿瘤药，植物型；植物，药用通过对多种中药抗肿瘤活性成分筛选实验发现，大黄、茜草及芦荟等中药具有抗肿瘤活性成分，此类中药主要是具有蒽醌母核的化合物，如大黄素、大黄酸及芦荟大黄素等.目前临床上常用的抗肿瘤药物阿霉素及米托蒽醌的基本母核亦是蒽醌结构，提示具有蒽醌类母核结构的化合物具有抗肿瘤活性.1抗肿瘤蒽醌类化合物大黄素大黄素为蒽醌类天然色素，是常用中药材大黄、虎杖、芦菩、决明子及何首乌等的主要有效成分之一，化学名为1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌.大黄酸大黄酸属单蒽核类1

2、，8-二羟基蒽醌衍生物，可从大黄、何首乌及虎杖等药材中分离提纯.蒽衍生物蒽衍生物是广泛分布于植物界的色素，是多种中草药的有效成分.据报道已从芦荟中分离提取出具有高效杀伤肿瘤细胞作用的蒽衍生物，包括羟基蒽醌衍生物和蒽酚衍生物［1］.孟云等［2］报道，芦荟属植物含有6种蒽醌类化合物，即芦荟大黄素、大黄素甲醚、大黄酚、大黄素、大黄酸及1，8-二羟基-9，10-蒽酮-3-甲基-丙酸酯.2天然蒽醌类化合物抗肿瘤作用机制诱导肿瘤细胞凋亡大黄素对多种癌细胞具有细胞增殖作用.它可通过增加Bu25TK细胞核凝聚、膜联蛋白粘合及DNA断

3、裂而抑制宫颈癌细胞的DNA合成并诱导凋亡，其途径是Caspase介导的线粒体途径，表现在Caspase_3，Caspase-9的激活和多糖酶的断裂［3］.大黄素可诱导人肝癌细胞系Mahlavu,PLC/PRF/5,HepG2的凋亡，且抑制生长，具有时间及剂量依赖性.大黄素通过激活Caspase-3,Caspase-9导致细胞DNA断裂凋亡，使细胞中产生活性氧物质，细胞内线粒体跨膜电位降低，提示活性氧物质和氧化应激在凋亡过程中起重要作用.大黄素通过诱导活性氧物质含量的增加，降低线粒体的跨膜电位及激活Caspase而诱导

4、3种肝癌细胞系凋亡［4］.大黄素对人早幼粒白血病HL-60细胞表现出细胞毒性［5］，凋亡特征包括DNA梯度密度增加、细胞形态学改变、凋亡小体出现及亚二倍体细胞数量增长等.大黄素可使HL-60细胞抗凋亡蛋白Mcl-1含量减少，而其他Bcl-2族蛋白，即Bax，Bcl-2,Bcl-XL,Bad的含量保持不变，通过激活Caspase-3可有效地诱导HL-60细胞的凋亡.大黄酸对KB细胞具有诱导凋亡作用，可抑制肿瘤细胞呼吸链，影响氨基酸及糖类代谢中间产物的氧化和脱氢，抑制生物大分子物质的合成，抑制肿瘤细胞核苷的跨膜转运，增加

5、淋巴细胞的流动性.它通过影响质膜的氧化还原系统来抑制人神经胶质瘤细胞增殖，通过影响细胞膜的相关功能来抑制艾氏腹水癌细胞的增殖.大黄素与丝裂霉素合用可增强KB细胞的凋亡效应[6].逆转肿瘤细胞多药抗药性作用有学者采用3H-胸腺嘧啶检查掺入法测定小鼠艾式腹水癌细胞的核苷转运作用结果发现大黄素可抑制小鼠艾氏腹水癌细胞对3H-胸腺嘧嚏核苷的跨膜转运，IC50为umol/L.采用MTT法检测不同药物的细胞毒作用发现，大黄素可增强5-氟脲嘧啶、丝裂霉素及氨甲喋呤对肝癌BEL-7402细胞的细胞毒性作用，并可部分逆转入乳腺癌MCF

6、-7/Adr细胞对阿霉素的抗药性.采用流式细胞法进行测定P-糖蛋白功能及表迗实验，结果表明大黄素可增加罗丹123在人乳腺癌MCF-7/Adr细胞中的蓄积，并减少排出，长时间作用可降低P-糖蛋白功能和表迗.据报道，大黄素逆转肿瘤细胞多药抗药性的作用与抑制核苷转运及降低P-糖蛋白的功能和表达相关[7].酶抑制剂大黄素是酪氨酸激酶抑制剂，在抑制src-Her-2/neu,ras致癌基因表达上具有高选择性[8].它作为酪氨酸激酶抑制剂，通过竞争ATP结合位点来抑制酪氨酸激酶活性[9].大黄素可阻碍HER-2/neu过度表达的

7、乳腺癌细胞的恶性表型转化，增强paclitaxel的抗癌作用[10,11]•影响肿瘤细胞的增殖及细胞周期大黄素可引起u-ras转化细胞S，G2/M期停滞[12].研究发现，大黄素作用后PG细胞的生长周期停滞于G2/M期，伴随着S期细胞数的相应减少，提示大黄素抑制PG细胞增殖的主要途径是阻止G2期细胞进入M期.研究结果表明，p34cdc2,cyclinBl复合物在真核细胞G2期到M期进入过程中起重要作用［13］.大黄素引起的PG细胞G2/M期阻滞的主要机制之一是它降低cyclinBl的表迗水平，进而抑制cyclinBl

8、及其复合物的功能，导致细胞生长周期阻滞［14］.徐丽敏等［15］通过体外培养Colo-16细胞株，片段化DNA检测发现，大黄酸可使p34edc2蛋白酶不显活性，失去S期启动因子的正调控，抑制G,S期转变，从而抑制Colo-16细胞生长和分裂增殖.大黄酸不仅可抑制Colo-16细胞增殖，还具有促进角质形成细胞凋亡的作用［16］.随着大黄酸作用时间