药物抑制多巴脱羧酶结构的洞察

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1、药物抑制多巴脱羧酶结构的洞察1313064田凌峰摘要：多巴脱羧酶（DDC）通过脱羧3,4-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）和5-羟色氨酸负责合成主要的神经递质多巴胺和血清素。DDC已牵连一些临床疾病，包括金森氏病和高血压症状。DDC目前用于治疗这些疾病。抑制剂通过形成腙键与酶结合通过形成腙键与酶结合辅因子，和儿茶酚环深埋在活性部位裂。该结构为新的抑制剂提供了分子基础DDC的发展有更好的药理特性，关键词：分子结构；帕金森症；L-DOPA;DDC;分子结构帕金森病（PD）是一种慢性进行性神经系统疾病，病变特征是震颤，运动迟缓，刚度的不稳定。虽然确切原因尚不清楚，但有

2、学说如局部放电思想认为是由于变性的多巴胺在大脑黑质细胞影响。左旋多巴（来自膳食酪氨酸）转换的L-DOPA多巴胺是atalyzed的维生素B6依赖性酶的芳香族氨基酸脱羧酶，也被称为多巴脱羧酶（DDC,脱羧酶，也被称为多巴脱羧酶），这在神经系统中含量丰富。夕卜部补充左旋多巴迅速转换为O多巴胺；因此，L-DOPA的管理仍然是最有效的对症治疗。多巴胺本身不能通过血脑屏障和，因此不能用作PD6治疗药物。然而，膳食左旋多巴绕过率限制在多巴胺生物合成步骤和増加神经细胞中的多巴胺的合成。新合成多巴胺是储存在物质多巴胺能神经终端一｛言号及释放到突触后电刺激一从轴突中。PD是伴随

3、着逐渐丧失的多巴胺能神经数。为了维持其大脑的功能,弥补了这部分的发展在剩余的神经元的突触联系。还通过増加的灵敏度和数量的多巴胺受体细胞，产生超敏。这些机制最有可能的治疗效果很好的解释于L-DOPANH2nh2L，Dopa5-hydroxy-L-tryptophanNH2carbiDOPAbenserazideCarbiDOPANativeCrystalformD1D2Resolution(A)2.252.6R-factor(%)114.420.5(%rT8.725.7BondDistances(A)20.0090.009BondAngles(°)21.4781

4、.418Numberofwatermolecules44595AverageB-factor(A2)Protein23.033.6PLP-carbiDOPA22.228.3Solvent30.728.91R-factor=I

5、Fo

6、-

7、Fc

8、/Z

9、Fc

10、.2R.m.s.errorI片：L-多巴和5-羟基的化学结构一色氨酸和抑制剂卡比多巴和苄丝胼（在其裂解形式X作为一种药物，左旋多巴在血液中迅速转化为多巴胺，只有一小部分给定的剂量将达到神经系统。大量的左旋多巴的产品carbidopa9或benserazidelO,可以到达大脑，造成水平多巴胺有大幅増加。同时，多

11、巴胺具有相关的不良反应（恶心，嗜睡，体位性低血压，无意识运动，减少食欲，失眠和痊挛），由于高的副作用，应减少左旋多巴在血液中的浓度。在这里，我们目前的猪肾脏DDC的晶体结构单独在2.6和2.25A分辨率卡比多巴复杂，这些结构揭示的结合的模式制剂和建议的方法来设计更具体的抑制剂，这可能有助于患者从PD和其他可能的神经系统疾病中解脱。通过増加整体的拓扑结构我们确定了DDC的三维结构的无配体的形式与抗帕金森药物复合物卡比多巴。DDC是典型的摺皱的a-家庭吡哆酵氨基转移酶（AATX每两个单体是由三个不同的结构域构成，单体是由三个不同的结构域的与这个家庭的其他成员结构的

12、脱羧酶的活性相关。到目前为止的测定结果：细f鸟氨酸脱羧酶17和脱羧酶（DGD）,a包围在一个典型的a/（5折叠螺旋的C末端的小域由一四链反平行P表三螺旋包装在面对大域,除了这两个领域，在所有的酶的发现a家庭，DDC的包含一个额外的N-末端结构（残基1-85I此域是由两个平行的螺旋通过一个扩展的串联。这种结构是像一个皮瓣在第二亚基和反之亦然，与第一螺旋一个亚基对反平行的等效螺旋其他亚基。75-77残基的N-末端域的残基433-435的小域形成一个短的两股（3N-末端结构不太可能代表一个自主折叠单元，但最可能只有在稳定的二聚体的语境延伸两个单体之间的界j一个类似的

13、域互换发现DGD,其中一个较短的N-末端片段形成一个夹到邻近的亚基，和一个额外的四股p表的形成。虽然该拓扑结在DDC和orndc大与小域是非常类似的，它们的N-末端结构域的不同显着，和orndc的C-末端结构域（残基620-730）是不存在的在DDC在所有。从N-末端结构看，从残基114内DDC的四ex-螺旋的DDC与orndc等价。活性位点DDC的活性位点位于单体-单体界面，但主要是由从一个单体残留量。在无配体的DDC内部醛亚胺的形式舖PLP结合的赖氨酸303通过希夫碱联动。ASP271的羧酸酯基团之间的盐桥辅因子的质子化的毗啶氮提供了强烈的电子接收器能够稳

14、定的强制性碳一氢键网络。螺旋线的正极从