缺血及药物预处理的研究进展

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1、缺血及药物预处理的研究进展蒋玉霞王吉银谢磊苗芯茗淮南东方医院集团肿瘤医院内科232035【中图分类号】R459.7【文献标识码】A【文章编号】1276-7808(2015)-05-383-01早期研究中，人们对组织器官保护的尝试在钙通道拮抗剂、β-贤上腺素受体阻断剂和氧自由基清除剂方面的结果令人失望。1986年发现一种内在的保护机制一一缺血预处理有强大的抗坏死作用，但其临床应用受到限制。在预处理的鼠心率失常有较低的发生率，预处理也能抵消左心动态压力及心功能的下降。预处理的心肌保护作用较短，一般

2、不超过lh,最多2〜4h。预处理第二窗的保护作用在预处理后24h再次出现，这被认为是保护蛋白产生的后果。1腺苷受体与预处理用非选择性腺苷受体拮抗剂PD-115199或8-对磺苯基茶叶碱(SPT)预处理能阻断5min缺血与lOmin再灌注引起的心肌保护作用。相反用腺苷在冠状动脉内灌注可取得与缺血预处理同样的保护作用。用选择性A1受体激动剂R-N6-2-苯基异丙基腺苷(rPIA)和2-氯-N6-环戊基腺苷(CCPA)灌注兔心肌可模拟缺血预处理。心肌上的A1受体的过度表达也能保护心脏免受缺血的损害。Lee等1

3、发现，A1和A2a受体激动剂预处理对人体细胞具有明显的保护作用，而且只有这两种受体同时阻断时才能完全抵消预处理的保护作用。这表明A1和A2a受体介导预处理的保护作用。2其他受体系统处理腺苷以外，缺血心肌也释放一些其他的代谢产物和激动剂，参与触发预处理作用。Goto等2发现，在单个5min缺血前给予选择性缓激肽β2受体拮抗剂(HOE140)灌注能完全抵消对麻醉兔的预处理保护作用，缓激肽的短时灌注能减少心肌梗死。Sakai等3发现，尼可地尔(一种缓激肽受体激动剂)预处理对人体心肌细胞具有明显的保护

4、作用。事实上HOE140不能抵消4个循环5min缺血与5min再灌注连续交替预处理引起的保护作用，是由于足够的腺苷积累在没有缓激肽参与的情况下激发预处理的保护作用。Miki等4发现，纳洛酮所阻断的单循环的预处理保护作用不能抵消多循环预处理的保护作用。N-2-二巯基丙酰基甘氨酸也不能抵消4个循环预处理的保护作用。因此，可能是腺苷、缓激肽和阿片受体在激活的同吋有氧自由基释放，且都对触发预处理起作用。己知几种其他的受体包括αl肾上腺素受体，血管紧张素ATI受体和内皮素（ET）受体能引起预处理样保护

5、作用。3蛋白激酶C（PKC）用PKC激活剂二酯酰甘油（DAG）模拟预处理，并用白屈菜赤碱（CHE）予以阻断。Wang等5证明，PKC拮抗剂能阻断预处理的保护作用，豆蔻酸-12-佛波醇-13乙醇脂（PMA）和1-汕酰-2乙酰甘油的灌注能产生缺血预处理一样的保护作用，并能被CHE阻断。PKC激活的先决条件之一是从细胞质转位到细胞的固相结构——细胞膜和细胞骨架。用精确的技术发现，PKC-ε和PKC-η奋选择的转位，而没有总的PKC活性的改变。Liu等6认为，由PKC的转位把预处理的信号

6、和PKC的活性联系起来。PKC转位到0的地后在缺血期PKC被迅速激活,结果只要PKC保持转位，心脏就处于预处理状态。4酪氨酸激酶及其在预处理中的作用研究表明，蛋白酪氨酸激酶在PKC的下游通路上，它是丝氨酸-酪氨酸激酶，磷酸化蛋白质的酪氨酸残基。己证实用纤维原细胞生长因子、胰岛素、类胰岛素生长因子II预处理能产生依赖酪氨酸激酶的心肌保护作用。血管紧张素II能迅速引起心室肌细胞结合蛋白（She）的酪氨酸磷酸化。同样凝血酶和卡巴胆碱引起的纤维原细胞的PP60src的激活和She的酪氨酸磷酸化，且不受巴豆醇引起

7、的PKC耗竭的影响。己经发现，αl-肾上腺素受体、内皮素（ET）受体和缓激肽受体等G蛋白耦联受体可引起酪氨酸磷酸化。这一G蛋白耦联受体-酪氨酸激酶-磷脂酶D-PKC链也是预处理的一部分。PMA能引起几种蛋白的酪氨酸磷酸化。巴豆醇能促进P21rasGTP激酶活性蛋白伴随蛋白，也即P60和冇丝分裂素活性激酶（MAPK）的酪氨酸磷酸化。由苯肾上腺素或氨甲酰胆碱引起的G蛋白耦联受体的激活能导致PKC依赖的酪氨酸的磷酸化。Maulik等7首先证实，由于异黄酮染料木素完全阻断了酶的ATP结合位点而阻断了

8、预处理引起的心功能的恢复。Baines等8证实，染料木素和淡紫放线菌素A如仅在短暂的缺血期存在则不能阻断保护左右，而仅在持续缺血期才能阻断保护作用。PKC和酪氨酸激酶在这条链上的相对位置由冋吋用酪氨酸激酶阻断剂和PMA(一种PKC激动剂)所确定。PMA引起的巨大的类似预处理所引起的保护作用，后者在放线菌素A或染料木素存在吋消失。酪氨酸激酶阻断剂不能阻断多个循环的预处理，但和PKC阻断剂一起可阻断这种作用。这说明两者是平行的通道。5有丝分裂素