注射制剂变更灭菌工艺的研究思路

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1、发布日期20120418栏目化药药物评价>>综合评价标题注射制剂变更灭菌工艺的研究思路作者蒋煜[1]张豹子[2]部门化药药学二部正文内容摘要：近期，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。申请人多根据国食药监注[2008]7号文发布的化学药品注射制剂和多组分生化药注射制剂的基本技术要求，为满足无菌保证水平，对注射制剂提高了灭菌条件。由于前期研究不足，常导致不批准的现象出现。为了更好地提高研发和评价效率，本文整理了关于变更灭菌工艺的研究思路和一些研究中应关注的问题。关键词：注射制剂 变更灭菌工艺 研究思路     注射制剂

2、是一类常见剂型，由于给药途径的特殊性，对其的质量要求较高。注射制剂变更灭菌工艺条件是变更生产工艺中较有代表性的一类，此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，根据《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》的分类原则，属于III类变更，需进行全面的研究和验证工作。     当前，注射制剂变更灭菌工艺条件的补充申请较为多见。部分申请人仅关注了无菌保证水平是否符合要求，却忽视了提高灭菌条件后，使制剂中各组分，包括原料、辅料，以及包装材料都处于更剧烈的温度条件下，由此对产品质量带来的影响。基于质量源于设计的理念，建

3、议从以下思路进行研究：     首先关注产品的立题合理性，特别是某些早期上市，安全性担忧较大、临床治疗性和用药顺应性，以及剂型规格设计等方面不符合国食药监注[2008]7号文要求的品种，应对其立题合理性进行全面评估。在立题可行的前提下，要结合原料药的性质、处方中辅料及溶剂的性质、灭菌工艺的特点，包装材料的特性等对产品进行详细的研究和验证工作。质量对比研究中，采用的质量标准应为当前认可的标准。     在此研究思路下，我们对此类变更的研究关注点进行了细化梳理，供研究者参考。需要说明的是，本文所涉及的仅为采用终端灭菌的注射制剂，

4、暂不涉及采用无菌生产工艺的品种。     1、原辅料及处方分析     处方是药物的物质基础，也是进行研究和评价的基础。变更灭菌工艺时，首先需要考虑是否需调整处方，即使处方不发生变更，研究者仍需要对处方与灭菌工艺变更的关联进行分析，为变更研究提供基础。     1.1、原料药的性质     需要重点关注与灭菌工艺变更相关的理化性质，如是否易氧化、是否易降解、pH值等。需要特别指出的是要充分考虑一些原料药在溶液状态下和固体状态下稳定性的差别。     对于某些需要过量投料的情况，如复方氨基酸，需要对过量投料的必要性以及具体的过

5、量程度进行验证。     1.2、辅料的性质     在提高灭菌条件的情况下，不仅要考虑高温对药物的影响，还应该考虑高温对辅料或者溶剂的影响。     如：抗氧剂在提高的灭菌条件下是否稳定、是否需要增加抗氧剂的含量、新灭菌条件下辅料与辅料是否会发生相互作用等。某些制剂使用注射用油等作为溶剂，注射用油是否可耐受提高的灭菌条件，质控要求是否满足当前的技术要求。     1.3、处方合理性的分析     需要重点关注处方中辅料种类和用量的合理性。对于不稳定药物，一般可在处方中使用抗氧剂，金属络合剂等辅料，并在生产中采用通氮气等工艺

6、以降低药物发生降解的可能性。     如果处方中使用了增溶剂、助溶剂、抗氧剂，金属络合剂等辅料，应对其种类和用量进行筛选，注意所用的上述辅料用量应在安全用量范围之内，并满足注射级别要求。在制剂的质量标准中应对抗氧剂等辅料的用量进行控制。     2、灭菌工艺的优选     有的申请人忽视了药物的理化性质，未经研究和筛选，对多个不同理化性质的产品采用相同的灭菌条件，这种研究思路过于简单。注射制剂的灭菌原则是：既能杀灭微生物，以保证用药的安全性，又要避免药物降解，以免影响药效和安全性。温度高灭菌时间长，容易将微生物杀灭，但不利于

7、药物的稳定。因此在选择灭菌方法时，必须兼顾产品保证无菌、药物又保持稳定这两个方面。在处方分析的基础上，进行具体的灭菌温度和时间的优选。     2.1、考察指标的确认     在处方分析的基础上，确定品种的性质，设定与品种关键性质相关的指标如溶液颜色和澄清度、有关物质（杂质谱变化情况、各单个杂质含量，总杂质含量）、pH值、含量等；另外如果采用了抗氧剂和/或注射用油等辅料或溶剂，还应增加可反映辅料或溶剂质量变化的指标。     2.2、灭菌工艺条件的对比研究     对几种可供选择的灭菌条件进行优选，结合品种特性，以实际的研究

8、结果证实灭菌工艺条件选择的合理性。建议结合已上市产品的处方工艺以及贮藏条件进行研究，如果上市产品处方工艺中采用了特殊措施的情况，应关注在研品是否需要采用抗氧剂或其他辅料，或者采取保护措施以满足产品质量要求。反之，若上市产品并未采用上述辅料或工艺，而在研产品却需要采用，也应考虑其必要性。