实验二-贝诺酯的合成-20110601

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1、实验二贝诺酯的合成一、实验目的1、通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中注意的事项。2、通过本实验了解拼合原理在药物结构修饰方面的应用。3、了解Schotten-Baumann酰基化反应原理。二、实验原理阿司匹林与二氯亚砜在少量吡啶催化下进行羧羟基的卤置换反应，生成2-乙酰氧基苯甲酰氯：扑热息痛（对乙酰氨基酚）在氢氧化钠作用下生成钠盐，再与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯（2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯）。三、实验材料与设备表1玻璃仪器及规格名称规格数量注射器5ml1冰水浴缸--1三颈瓶250ml1三颈瓶100ml1球形冷

2、凝器--1干燥管--1圆底烧瓶100ml1恒压滴液漏斗25ml1量筒100ml1量筒50ml1烧杯250ml2烧杯50ml若干抽滤瓶--1漏斗--1滴管1ml2表2设备型号及规格设备名称型号厂家旋转蒸发仪R-1001N郑州长城科工贸有限公司电热恒温鼓风干燥箱DHG-9023A上海精宏实验设备有限公司集热式恒温加热磁力搅拌器DF-101S郑州长城科工贸有限公司磁力搅拌器85-1A郑州长城科工贸有限公司电子天平e=10d塞多丽斯科学仪器有限公司循环水真空泵SHB-Ⅲ郑州长城科工贸有限公司显微熔点仪SGWX-4上海精密科学仪器有限公司表3试剂及规格名称厂家规格用量丙酮上海成海化学工业有限公司

3、分析纯AR6ml吡啶上海兴达化工试剂厂分析纯AR1ml左右二甲基硅油天津市大茂化学试剂厂分析纯AR1000ml无水乙醇浙江三鹰化学试剂有限司出品分析纯适量氢氧化钠中国上海试剂总厂分析纯AR适量扑热息痛中国医药上海化学试剂公司化学纯4.5g1、实验材料：阿司匹林、二氯亚砜、丙酮、吡啶、扑热息痛、氢氧化钠、乙醇、活性炭2、实验设备：85-1A磁力搅拌器、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器、250mL三颈瓶、球形冷凝器、100ml圆底烧瓶、25ml恒压滴液漏斗、滴管、导气管（硅胶管）、抽滤瓶、布氏漏斗、锥形瓶、转子、循环水真空泵、干燥箱、熔点仪、250ml烧杯、5ml注射器、水槽（所有的

4、玻璃仪器使用前必须干燥）四、实验装置图图12-乙酰氧基苯甲酰氯制备装置图（带有干燥管）五、实验操作步骤1.将与反应过程有关的仪器干燥。用20gNaOH和300ml水配制成NaOH溶液，作为尾气吸收装置。准备干燥管，在干燥管内加入CaCl2和棉花，搭好装置，准备冰水浴。称取阿司匹林4.5克（MW180.16，25mmol）置于三颈瓶中，戴好手套，在0～5℃冰水浴下用注射器缓慢滴加干燥的二氯亚砜6ml（约54mmol），滴管滴加吡啶两滴，加入转子后进行磁力搅拌5~10min。（通风橱内进行）2、迅速在三颈瓶上装冷凝回流装置，冷凝器上口接氯化钙干燥管及气体吸收装置；以二甲基硅油为介质油浴加热

5、，开始计时，以5℃为一升温阶段逐渐缓慢升温，每隔15min调一次温，至70℃后，温度维持不变，继续计时，直至反应持续2小时结束。3、反应完毕改成减压蒸馏装置，用水泵减压，减压蒸出过量的氯化亚砜，得乙酰水杨酰氯。加入无水丙酮6mL(用分析丙酮中加入无水硫酸钠干燥后即可)，混匀密封备用。4、称取扑热息痛4.5g(MW15.16,29.7mmol)于三颈瓶中加水25ml，冰水冷却至10℃左右，搅拌下滴加6ml20%NaOH直到晶体溶解。5、在8~12℃之间，在强烈搅拌下用恒压滴液漏斗慢慢滴加乙酰水杨酰氯丙酮溶液，约1min10滴的速率滴加约40分钟；滴加完毕，缓慢加35%NaOH至PH为10

6、。图2贝诺酯反应装置6、开始室温继续搅拌反应1.5h后，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。7、将粗品置于250ml圆底烧瓶，加入95%乙醇溶解（粗品：95乙醇=1：8，约100ml乙醇），水浴上加热（70℃左右）。8、稍冷后向圆底烧瓶中加适量活性炭脱色（活性炭的用量视粗品颜色而定），然后置于旋转蒸发器上蒸除部分的乙醇，同时脱色。9、除去活性炭后，将圆底烧瓶加热回流约20min，趁热抽滤（注意布氏漏斗和滤瓶均要预热防止结晶），滤液放冷析晶，抽滤，以少量乙醇洗涤两次，后干燥，计算得率，测熔点。母液可用来进一步回收。图3室温搅拌反应装置六、实验注意事项（1）酰氯化反应采用油浴，要注意锅内不能

7、溅入水，油水混合过热会发生危险；油锅要缓慢升温，否则二氯亚砜易分解。（2）减压蒸馏装置采用活化水（外循环水）进行，这是为了将氯化亚砜有效地排出去，防止使用静止水时氯化亚砜浓度过于集中而对人造成伤害。（3）酰氯化反应时有SO2和HCl生成，需要尾气吸收，吸尾气的漏斗不能完全进入NaOH溶液中，防止倒吸。（4）扑热息痛碱化时要维持低温，防止苯环上的氨基氧化。（5）二氯亚砜有强刺激性气味，能灼伤皮肤，对粘膜有刺激。操作时须穿戴好防护用品，若溅到皮肤上