厄洛替尼在恶性脑胶质瘤中的应用

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1、厄洛替尼在恶性脑胶质瘤中的应用冯星来陈晓钟杭州浙江省肿瘤医院放疗科，杭州浙江310022[摘要]该研究分析了EGFR或EGFRvⅢ过表达是恶性脑胶质瘤的生物标志特征之一。总结得出结论：EGFR抑制剂之一的厄洛替尼有望成为新的治疗方法。有必要对耐药机制进一步研究，对联合药物方案、药物使用先后顺序、剂量进行尝试，以获得更佳疗效。.jyqkail：[email protected]。恶性脑胶质瘤主要是指Ⅲ、Ⅳ级脑胶质细胞瘤，包括间变性星形细胞瘤、多形性脑胶质母细胞瘤、脑胶质肉瘤等。过度激活的表皮生长因子受体（EGFR）可导致肿瘤细胞增殖、血管生成、局部浸润等，小分子EG

2、FR酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可通过阻断细胞内酪氨酸的自身磷酸化，抑制EGFR激活，从而加速细胞凋亡。诸多临床试验使用厄洛替尼治疗初治或复发恶性脑胶质瘤，为治疗提供了新的途径。1初治恶性脑胶质瘤Krishnan等[1]在Ⅰ期临床研究对19例脑胶质母细胞瘤患者给予厄洛替尼，19例患者中9例为穿刺证实脑胶质母细胞瘤，5例经肿瘤不完全切除，7例经完全手术切除，术后进行放疗（60Gy）和厄洛替尼的分子靶向治疗，根据厄洛替尼每日剂量水平分为3组：9例100mg/d、7例150mg/d、3例200mg/d，服药直至肿瘤进展，中位随访时间52周内，16例患者出现进展，13例患者因进展而死亡

3、，无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）为26周，中位总生存时间（overallsurvival，OS）为55周，治疗期间仅1例患者出现严重口腔炎而减低剂量。该研究初步显示了厄洛替尼100～200mg剂量范围内对初治恶性脑胶质瘤具有一定治疗作用。厄洛替尼联合替莫唑胺的治疗效果结论不一，N0177临床试验中[2]对97例脑胶质母细胞瘤进行放疗、替莫唑胺化疗联合厄洛替尼的综合治疗，厄洛替尼150mg/d直至肿瘤进展。初步结果显示OS为15.3个月，但与欧洲及加拿大两项临床研究中的放疗联合替莫唑胺组数据相比[3-4]，放化疗联合厄洛替尼未显示出明

4、显的生存优势，治疗期间有1例患者因中性粒细胞4度骨髓抑制出现感染性肺炎，2例出现4度呼吸困难，7例出现白细胞4度骨髓移植，4例出现血小板4度骨髓抑制。Peereboom等[5]的Ⅱ期临床研究结果表明，厄洛替尼联合替莫唑胺化疗效果甚微，且毒性较大，该研究显示3、4度骨髓抑制现象十分明显。在Prados等[6]的Ⅱ期临床研究中，共入组多形性脑胶质母细胞瘤和脑胶质肉瘤65例，同样采取放化疗联合厄洛替尼的治疗模式，OS达19.3个月，对比放化疗组历史数据（14.3个月），厄洛替尼组生存优势明显，3度治疗相关不良反应较多，但处于可控制范围内，研究还同时指出甲基鸟嘌呤甲基转移酶启动子状

5、态、PTEN表达与治疗有效率存在一定的相关性。2复发恶性脑胶质瘤恶性脑胶质瘤治疗后一旦复发，预后极差，目前对复发恶性脑胶质瘤的治疗无标准方案，2006年后众多学者试图使用分子靶向药物厄洛替尼来治疗复发恶性脑胶质瘤。Prados等[7]首先使用厄洛替尼治疗复发恶性恶性脑胶质瘤83例，治疗后4例出现部分缓解（PR），6例PFS时间＞6个月，对于未服用抗惊厥药物的患者厄洛替尼剂量推荐为200mg/d，同时服用抗惊厥药物以及替莫唑胺的患者剂量为450mg/d，对于仅同时服用抗惊厥药患者剂量最高可达500mg/d，研究同时表明，对于所有患者厄洛替尼剂量的加大并未导致严重治疗并发症的发

6、生。2008—2010年主要有4项Ⅰ、Ⅱ期临床试验[12-15]观察了厄洛替尼在复发恶性脑胶质上的疗效，厄洛替尼单药治疗复发脑胶质母细胞瘤48例，患者每日服用150mg/d厄洛替尼直至疾病进展，同时服用抗惊厥药物患者剂量加大至300mg/d，1例患者出现完全缓解，3例患者疾病部分缓解，生存时间为9.7个月，23%患者出现了3～4度腹泻，该试验[8]初步显示了厄洛替尼在复发恶性脑胶质瘤上的治疗作用。恶性脑胶质瘤的浸润、复发伴随着多个信号传导通路调控蛋白的活化异常，如血管内皮生长因子[9]、雷帕霉素靶蛋白[10]、STAT1蛋白质[11]等，同时对EGFR和以上蛋白进行抑制并未

7、发现临床协同作用，厄洛替尼联合雷帕霉素靶蛋白抑制剂[12]6个月PFS为3.1%，作用微弱，几乎可以忽略；厄洛替尼联合贝伐单抗[13]治疗57例复发恶性脑胶质瘤（其中脑胶质母细胞瘤25例，间变性星形细胞瘤32例），脑胶质母细胞瘤组6个月PFS为28%，OS为42周；间变性星形细胞瘤组6个月PFS为44%，OS为71周，皮疹、腹泻、乏力和黏膜炎为常见并发症，但以1、2度为主，生存数据与复发恶性脑胶质瘤比较无明显优势。卡铂被认为是复发恶性脑胶质瘤治疗可能有效的化疗药物之一，但卡铂联合厄洛替尼的效果依然不佳[14]，6个