吡咯并吡嗪酮类化合物合成及抗炎、抗癌活性地研究

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1、沈阳药科大学硕士学位论文摘要摘要本论文是关于吡咯并【1，2-a】吡嗪．1．酮类化合物的合成及其抗炎镇痛和抗癌活性的研究。有机合成实验室在对吡咯里嗪酮类抗炎镇痛的研究过程中发现，吡里酮的结构类似物吡嗪酮具有显著的抗炎镇痛作用，一些已合成的吡嗪酮衍生物具有明显的抗炎镇痛活性。由于一些天然的吡嗪酮衍生物具有抗癌活性，这就预示着该类化合物在抗炎镇痛活性和抗癌活性方面具有广阔的研究前景。本课题是在吡嗪酮类化合物已有的研究基础上，设计并合成了19个未见文献报道的新型吡嗪酮类化合物，并进行了深入的抗炎镇痛构效关系和抗癌活性研究，其结构经1H-NMR、MS确证。关键词：非甾体抗炎药；吡咯并【1，2．a】

2、吡嗪酮；合成；抗炎；抗癌；构效关系沈阳药科大学硕士学位论文ABSTRACTThesynthesisandstructure·activityrelationship(SAR)ofthenovelnonsteroidalanti—inflammatoryagents，pyrrolo[1，2-a]pyrazine一1-onederivativeswerereportedinthisdissertation．Intheresearchofpyrrolizinonestypeofnonsteroidalanti-inflammatorydrugs(NSAIDs)，ithasbeenprovedt

3、hatpyrazinonesshowedremarkableanti—inflammatoryandanalgesicactivities．Somenaturepyrazinoneshavebeenprovedanticanceractivities．BasedontheSARofpyrazinonesandtheiranaloguesreportedinourlaboratory,nineteennewpyrazinonederivativesweredesignedandsynthesizedforfurtherstudyoftheSAILwhichstructureshavebee

4、nconfirmedby1H-NMRandMS．Theyhavenotbeenfoundinliteratures．Anti-canceractivitieswereevaluatedwiththeeellproliferation．Theresultsofpharmacologicaltestsshowthattwosynthesizedcompoundshaveanti-canceractivities．SomenewSARof也esecompoundsiSdiscussedfromthestudiesabove．Keywords：NSAIDs；pyrazinone；synthesi

5、s；anti—·inflammation；Amicancer；structure··activityrelationship．-II．沈阳药科大学硕士学位论文第一章前言第一章前言弟一旱月Ui非甾体抗炎药(Norstemidalanti．inflammatorydrugs，NSAIDs)是一类用于治疗各种急、慢性炎症的药物，临床上广泛用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎(Rheumatoidarthritis，gA)、骨关节炎(Osteoarthritis，OA)和其它风湿性疾病。由于该药对中、轻度疼痛有良好的抑制作用，且其中一些具有解热作用，因而临床上应用于各种疼痛和发烧的对症治疗，这使

6、得该类药物成为临床上应用最广泛的一类药物。近年来的研究表明它们还具有明显的抗肿瘤作用。流行病学研究显示，非甾体类抗炎药在体外可抑制结肠癌等细胞株的增殖，诱导凋亡和分化，动物实验表明其对化学致癌物诱发的肿瘤具有明显的抑制作用，证明是一类有前景的化学预防剂。1．1非甾体抗炎药的历史沿革炎症是临床上疾病常见的一种症状，是机体对各种炎性物质刺激引起组织损害而产生的一种复杂的病理过程。主要表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。NSAIDs有记载的历史可以追溯到公元前，希波克拉底(大约公元前460年到377年)曾使用柳树皮来治疗骨骼肌肉疼痛。1828年提取了柳树皮

7、中的有效成分水杨苷，随后得到了其晶体结构【11。1875年合成了水杨酸钠。1899年德国拜耳公司研制出乙酰水杨酸(阿司匹林)【2J。阿司匹林作为非甾体抗炎药的原形药物，至今仍被广泛用于抗凝治疗。1952年，吡唑酮类药物保泰松作为抗炎药用于临床，国际上首次提出NSAIDs这一概念，以与此前应用的甾体激素类抗炎药(SAIDs)相区别。20世纪60年代后出现的吲哚美辛(消炎痛)是非甾体抗炎药历史上的重大突破，由于其具有强大的抗炎镇痛作用，