hedgehog信号通路与肿瘤(1)

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1、滨州医学院学报2010年6月第33卷第3期　BMUJournal,Jun.2010,Vol.33,No.3·201··综述·3Hedgehog信号通路与肿瘤武玉杰　李京敏　王　东滨州医学院组织学与胚胎学教研室　滨州市　256603【关键词】　Hedgehog基因;基底细胞癌;肺癌;乳腺癌【中图分类号】　R730.3　【文献标识码】　A　【文章编号】　100129510(2010)0320201204　　Hedgehog基因最早是在果蝇里被发现,是美国受Ptch的影响。目前,有关Ptch和Smo的作用机霍普金斯大学毕淇实验室在20世纪90年代初克隆制存在多种假说。总的

2、来说,在缺少Shh配体时,的。Hedgehog基因编码一种分泌性信号蛋白,最早Ptch抑制Smo的功能;Shh配体存在时,Ptch与在果蝇中作为体节极性基因被发现。果蝇和其他动Hedgehog结合,从而解除Ptch对Smo的抑制,引起物一样身体分成多个节段,幼虫的每个节段内一部Hh信号通路的激活[4]。分有毛、一部分无毛,Hedgehog基因突变使无毛部在脊椎动物中,Shh信号通路的胞内信号分子分变成有毛部分,所以又被戏称为“刺猬”基因。果为Gli基因家族。目前已鉴定出3个成员,分别为蝇只有一个Hedgehog基因,哺乳动物中发现其同源Gli1、Gli2和Gli3。

3、Gli蛋白是分子量较大的多功能基因有3个,分别为Sonichedgehog(Shh)、Indian转录因子(1000个氨基酸以上),它的家族成员只hedgehog(Ihh)和Deserthedgehog(Dhh)。经典的有在维持全长时才具有转录激活子的功能,启动下Shh信号通路是由Shh配体、2个跨膜蛋白质受体游靶基因的转录;当羧基端被蛋白酶水解后,就形成Patched(Ptch)和Smoothened(Smo)组成的受体复了转录抑制子,抑制下游靶基因的转录。Shh信号合物,以及下游的转录因子Gli蛋白(Gli21、Gli22、Gli23)组成。传导直接影响Gli蛋

4、白的命运。实验证明,在缺少配体时,Gli通过与Costal2、Fused、Su(Fu)形成一个1　Hh信号通路大的蛋白复合物,与微管组织结合,Gli蛋白经蛋白Hedgehog(Hh)蛋白家族成员均由氨基端和羧酶剪切,C端片段转运到细胞核内,执行转录抑制子基端2个结构域组成,其中氨基端具有Hh蛋白的功能;配体存在时,配体与Ptch结合,从而解除对信号活性,而羧基端则具有自身蛋白水解酶活性及Smo的抑制,Gli从大的复合物中释放出来,全长Gli胆固醇转移酶功能。Hh编码的前体蛋白合成后并转移到细胞核内,激活靶基因的转录无生物学活性,只有前体蛋白C末端的一部分氨基2　Hh

5、信号通路与肿瘤[5]。酸自身磷酸化切除了C末端后,剩下的N末端片段在胚胎发生过程中细胞分化和器官形成需要再经双重脂质修饰后才有活性Hh信号通路调节,在成体一些组织器官Hh信号通[1,2]。修饰后的Hh[1,2]。修饰后的Hh配体在类似于转运子功能的跨膜蛋白Dispatched的路仍然活跃,调节干细胞静止与增殖。Hh基因在不帮助下,从胞内释放出来,作用于效应细胞[3]。[3]。同组织中过度表达或靶基因突变等,均可导致细胞效应细胞膜上有两种受体:Ptch和Smo。受体特异性增生,参与肿瘤的发生与发展。详尽了解HhPtch由肿瘤抑制基因Patched编码,由12个跨膜区信

6、号途径与肿瘤的关系,有助于更好地调控Hh信的单一肽链构成,能与配体直接结合,对Hh信号通号,为肿瘤诊断提供新的标记物,为肿瘤的治疗寻求路起负调控作用。在脊椎动物中,Ptch有2种,即Ptch1和Ptch2,它们均在Shh效应细胞中表达。受新的靶点。2.1　Hh信号通路与基底细胞癌　Couve2Privat体Smo由原癌基因Smoothened编码,与G蛋白偶联等[6]利用对紫外线高度敏感的着色性干皮病(xero2受体同源,由7个跨膜区的单一肽链构成,它的功能dermapigmentosum,XP)病人的基底细胞癌(BCCS)3基金资助项目:山东省自然科学基金项目(Y

7、2008C95)通讯作者:王东,E2mail:wandlhl@yahoo.com.cn·202·滨州医学院学报2010年6月第33卷第3期　BMUJournal,Jun.2010,Vol.33,No.3和鳞状细胞癌病例,评价了紫外线在Shh通路反常调节中的作用及Smo的变化。检测到30%的BCCS腺癌标本的表达,发现与邻近正常乳腺导管相比,所有肿瘤标本表达高水平的Shh、Ptch和Gli21。Gli21中存在紫外线特异的Smo突变,比散发的BCCS高核染色与ER具有相关性。该研究组还检测到乳腺出3倍,确定了着色性干皮病(XP)病人由紫外线辐癌细胞系也表达高水平的